【药剂】11第十一章 新药的临床药物代谢动力学评价-2015

第十一章新药的临床药物代谢动力学评价哈医大药学院药剂教研室1掌握：临床药物代谢动力学研究的目的；单次给药药动学研究的基本内容和方法。熟悉：健康志愿者体内药动学研究主要包括哪几项；多次给药药动学研究的基本内容和方法。了解：其他方面的药动学研究。本节主要内容2第一节新药临床药物代谢动力学研究的目的与内容阐明新药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程变化规律，它的研究成果成为临床上制定用药方案和个体化给药的科学数据。一、新药临床药动学研究的目的与意义3一、新药临床药动学研究的目的与意义临床试验研究内容研究目的I期单次和多次给药的药物代谢动力学研究阐明药物在人体中的吸收、分布、代谢和排泄动力学特征，为Ⅱ期临床试验的剂量和用药间隔的设计提供依据进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究阐明饮食是否影响口服药物吸收行为药物代谢产物的药代动力学研究活性（或毒性）代谢产物的药代动力学特征，为药物的安全性评价提供依据药物-药物的药代动力学相互作用研究分析新药与其他药物间是否存在药动学方面相互作用，其程度如何，在临床用药时如何回避这种相互作用及其注意事项。4一、新药临床药动学研究的目的与意义临床试验研究内容研究目的II期III期目标适应症患者的药代动力学研究疾病状态对药物的药代动力学产生的影响，明确其药代动力学特点，以指导临床合理用药。药物在肝或肾受损患者中的药物代谢动力学药物在肝肾受损患者中临床药动学的变化情况，确定肝肾受损患者是否需要调整用药方案。药物在老年或儿童患者中的药物代谢动力学阐明老年或儿童患者的药动学特征，为老人和儿童患者的合理用药提供依据。遗传因素对药动学的影响药物代谢是否存在代谢多态性、代谢的种族差异以及程度大小，以便临床实施个体化药物治疗及不同种族患者临床用药方案的调整。5※（一）单次给药的药代动力学研究通常选择健康受试者当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在Ⅱ、Ⅲ期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、具有较大依赖性的镇痛药、抗心律失常药物等。二、健康志愿者体内药代动力学研究1.受试者的选择6（一）单次给药的药代动力学研究(1)健康状况：全面体检

不宜选择：

①体检和实验室检查指标超过正常值

②心血管、肝肾、消化道、精神病、药物过敏史

③儿童，妊娠、哺乳期、经期妇女

④AIDS和HIV病毒感染者，药物滥用者

⑤近三月献血或被采血者

⑥嗜烟酒、近两周服用任何药物者遗传多态型：已查明所研究对象的主要代谢酶具有遗传多态性，应查明受试者该酶的基因型或表型1.受试者的选择7（一）单次给药的药代动力学研究一般不应低于50kg；体重指数（BMI）=体重(kg)／身高2(m2)在19～24范围内;同批受试者的体重应比较接近。1.受试者的选择一般男女各半（特例：如某些性激素类药物）(2)性别：(3)年龄和体重年龄：以18~45岁为宜，同批受试者不宜差异过大；体重：8（一）单次给药的药代动力学研究(4)伦理学要求：1.受试者的选择试验方案经伦理委员会批准；

受试者：熟知风险；

自愿参加；

签订知情同意书。9（一）单次给药的药代动力学研究选择依据：根据耐受性试验及推荐临床应用的剂量；常设低、中、高三种剂量；高剂量必须小于或等于最大耐受剂量，但一般高于治疗剂量；每个剂量组选择8-12例受试者。2.对试验药物的要求（1）药物质量：生产符合GMP要求；检验合格（2）药物保管：专人保管，使用记录3.试验药物剂量选择10（一）单次给药的药代动力学研究200-240ml温水服药（1h后可饮水，2-4h统一清淡饮食）4.研究步骤试验日前晚入临床监护室（统一清淡饮食，禁食10h）次日晨空腹采血样/尿样按方案采血样/尿样11吸收分布相：2-3点平衡相：至少3点消除相：至少6点（一）单次给药的药代动力学研究（1）禁服：茶、咖啡类、醇类饮料及影响吸收分布的食物、饮料；（2）保持一致性、均衡性；（3）时间：服药后4h；（4）微生物法测抗菌药物：禁服大蒜等5.饮水和进食6.采样点的确定总计不少于11点3-5个t1/2或C血降低至Cmax的1/10-1/2012（一）单次给药的药代动力学研究Ka、Tmax、Cmax、AUCVdK、t1/2、MRT、CL排泄分数、CLR7.药动学参数估算绘制各受试者药-时曲线和平均药-时曲线，用软件分析处理，得药动学参数，表征药动学行为。常用药动学软件：WinNonlin、3P97、DAS等主要参数13吸收的速率和程度药物分布从血中的消除经肾排泄（一）单次给药的药代动力学研究8.提供研究资料研究方法受试者观察记录表原始数据和结果药动学计算公式药动学参数对下期临床试验给药方案的建议等14第三节药物制剂人体生物利用度与生物等效性评价151.掌握生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的计算方法。2.熟悉生物利用度的实验设计。3.了解其余内容。本节要求16（一）概念生物利用度(bioavailability，BA)

速度：进入血循环的快慢，用达峰浓度和达峰时间来表示。

程度：进入血循环的多少(量)，一般是用血药浓度-时间曲线下面积（AUC）计算吸收的数量。

一、药物制剂生物利用度与生物等效性评价的意义17是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

（一）概念2.生物等效性(bioequivalence，BE)通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。181.绝对生物利用度（absolutebioavailability）

吸收进入体内循环的药量占总给药剂量的分数（三）生物利用度的分类2.相对生物利用度（relativebioavailability）一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收分数的比值。19

受试制剂的AUC与静脉注射剂的AUC比值为绝对生物利用度。（三）生物利用度的分类

1.绝对生物利用度（absolutebioavailability）

20（三）生物利用度的分类2.相对生物利用度（relativebioavailability）

服用同一