癌症的个体化治疗区别

SirWilliamOsler(1849-1919)1892年的医学实践“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”20101892年的医学实践目前一页\总数三十六页\编于三点目前的临床实践–问题多多目前二页\总数三十六页\编于三点选择和不选择目前三页\总数三十六页\编于三点EGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLCLungadenoEGFRM+：44.1%(113/256)*Non-smokerM+：43.3%(84/194)*FemaleM+：42.7%(76/178)*Lungnon-adenoEGFRM+：8.9%(18/202)SmokerM+：15.3%(37/242)MaleM+：22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P<0.00001目前四页\总数三十六页\编于三点Intron1allele≤16MST：20月>16MST：11月P=0.039SNP作为Iressa疗效的预测因子目前五页\总数三十六页\编于三点原发耐药：Exon19缺失&MET扩增同时存在，30天进展原发耐药：Exon21突变&T790M突变同时存在，疾病稳定55天获得性耐药：Exon19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M突变TKI耐药的生物标志物目前六页\总数三十六页\编于三点TKI之原发耐药c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-naïveNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吴一龙,unpublisheddata目前七页\总数三十六页\编于三点预测EGFRTKI治疗效果靶点基础EGFR表达EGFR基因扩增EGFR突变（敏感和耐药）和其他信号通路的相互作用Her3c-Met下游信号

kRasPTENPI3K/Akt未知皮疹目前八页\总数三十六页\编于三点EGFRTKI治疗的选择对象有效率不加选择的中国患者30％根据临床特征选择优势人群50％根据EGFR敏感基因选择+耐药基因选择70-80％80-95%目前九页\总数三十六页\编于三点ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009目前十页\总数三十六页\编于三点开启NSCLC分子分类的大门：

我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席目前十一页\总数三十六页\编于三点NSCLC的分子靶向治疗

PhaseIII期临床试验的资料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs

-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs

-Cetuximabin1st-lineEGRF+

(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs

-Bevacizumabin1st-linenonSquamous

(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-Sunitinib

ProteasomeIsHDACmTORIs无效有效未决EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactor目前十二页\总数三十六页\编于三点EML4-ALK基因融合预测ALK受体激酶抑制剂的疗效目前十三页\总数三十六页\编于三点目前十四页\总数三十六页\编于三点目前十五页\总数三十六页\编于三点目前十六页\总数三十六页\编于三点中国的EML4-ALK发生率总发现率：12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鳞癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009目前十七页\总数三十六页\编于三点CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非选择的时代已经过去？目前十八页\总数三十六页\编于三点腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类观点小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌目前十九页\总数三十六页\编于三点腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突变肺腺癌的分子分类目前二十页\总数三十六页\编于三点腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFR2004:发现EGFR突变肺腺癌的分子分类目前二十一页\总数三十六页\编于三点腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类目前二十二页\总数三十六页\编于三点KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp

药物敏感性突变 G719X,exon19del,L858R,L861Q

药物继发性耐药（1年） exon20dup药物继发性耐药（2年） L747S,D761Y,T854A,T790M

METamplification2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类目前二十三页\总数三十六页\编于三点肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变预测EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRa

amplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?目前二十四页\总数三十六页\编于三点肿瘤临床的理想状态?真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最佳的临床获益如何做到？寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子目前二十五页\总数三十六页\编于三点OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals

PredictingdistantdiseaserecurrenceIdentifypatientsbestbenefitingfromtreatmentsAvoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit目前二十六页\总数三十六页\编于三点例2:UGT1A1预测Irinotecan毒性AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚目前二十七页\总数三十六页\编于三点目前对PGx和粒细胞减少症关系的了解组别发生率毒性危险所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)目前二十八页\总数三十六页\编于三点分子标志物的检测方法蛋白表达免疫组化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表达assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷贝数fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因测序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前仅IHC、FISH和ELISA在临床常规使用–其他方法仅限于实验室研究目前二十九页\总数三十六页\编于三点RRM1和ERCC1是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.预后因子目前三十页\总数三十六页\编于三点

完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者则不能获益预测因子目前三十一页\总数三十六页\编于三点患者签署基因研究知情同意书预后好子集预后差子集寻找预测因子：学习集寻找预测因子：证实集预测因子低表达组预测因子高表达组两组分别随机：得到4组干预组干预组对照组对照组队列研究：寻找预后因子目前三十二页\总数三十六页\编于三点未来临床实践中的生物标志物:

个体化医学的应用患者药物反应≈疾病的基因标志+生物标志物

(有效性,毒性)N1+N2+药物标志物

基因ConcIC95+影像标志物存在疾病?存在受体亚型?细胞,蛋白,抗体,小的代谢