甾体激素药物详解演示文稿

甾体激素药物详解演示文稿目前一页\总数七十七页\编于十七点（优选）甾体激素药物目前二页\总数七十七页\编于十七点内容第一节概述第二节雌激素及抗雌激素第三节雄激素、同化激素、抗雄激素第四节孕激素及抗孕激素第五节肾上腺皮质激素3目前三页\总数七十七页\编于十七点第一节概述（Introduction）四并环母核结构的化合物环戊烷并多氢菲母核甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。主要有性激素和肾上腺皮质激素。4目前四页\总数七十七页\编于十七点甾体激素与激素受体结合成复合物，再与DNA上特定的核苷酸序列相互作用、诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，导致激素效应的产生。作用机制：5目前五页\总数七十七页\编于十七点一、甾类化合物结构类型与命名1、按化学结构分类甾烷具有环戊烷多氢菲母核。6目前六页\总数七十七页\编于十七点性激素女性激素雄性激素甾体激素肾上腺皮质激素糖皮质激素盐皮质激素雌激素孕激素2、按生理作用分类：7目前七页\总数七十七页\编于十七点反-反-反顺-反-反顺-反-顺本节中介绍的甾体激素药物都是反-反-反式构型的化合物。含6个手性碳，构型取决碳环稠合方式。甾体骨架刚性大，椅、船构象单一。四个环A、B、C、D可按以下构型分布：

甾环构型与命名8目前八页\总数七十七页\编于十七点b位取代：表示取代基在平面之上；a位取代：表示取代基在平面之下。反-反-反9目前九页\总数七十七页\编于十七点二、甾体激素半合成原料及中间体上世纪30年代，从动物腺体中分离出雌酚酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮。1931年，15吨男子尿中分离出

15mg雄甾酮（Androsterone）结晶。目前临床使用的甾体激素药物多为半合成品。10目前十页\总数七十七页\编于十七点40年代，以薯芋皂苷元为原料，用工业化技术半合成醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸去氢表雄酮等中间体以及各类激素药物。11目前十一页\总数七十七页\编于十七点从薯蓣皂苷元到两个基本中间体12目前十二页\总数七十七页\编于十七点13目前十三页\总数七十七页\编于十七点其他半合成原料14目前十四页\总数七十七页\编于十七点三、甾体激素的体内生物合成15目前十五页\总数七十七页\编于十七点第二节雌激素及抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）雌激素促进和维持女性生殖器官和副性征的发育，主要治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症。本节主要内容：一、甾体雌激素二、非甾体雌激素三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂16目前十六页\总数七十七页\编于十七点一、甾体雌激素(SteroidalEstrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它们的代谢产物。（最早被发现的雌激素）雌二醇活性最强，雌酮及雌三醇的活性分别是它的1/3和1/10。雌酮雌二醇雌三醇17目前十七页\总数七十七页\编于十七点雌二醇

Estradiol体内代谢：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用时间短；药效特点：极强的活性，10-8～10-10mol/L对靶器官即能表现出活性雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇18目前十八页\总数七十七页\编于十七点

雌酮的合成（雌酮还原就可得雌二醇）：

19目前十九页\总数七十七页\编于十七点雌二醇的结构改造17位乙炔化之后得到炔雌醇进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚，得炔雌醚。尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚。目的是便于口服、能够长效、作用专一、副作用少。炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇20目前二十页\总数七十七页\编于十七点顺式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇二、非甾体雌激素(NonsteroidalEstrogens)斯库勒（Schueler）假说：在大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团间的距离应是1.45nm，符合此条件具有雌激素活性。有些二苯乙烯类化合物能满足此要求，如：顺式己烯雌酚没有雌激素的活性（相应的距离为0.72nm）21目前二十一页\总数七十七页\编于十七点反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

药效特点：活性比雌二醇强。口服有效，药理除与雌二醇相同外，有时作为事后应急避孕药。（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚22目前二十二页\总数七十七页\编于十七点己烯雌酚的合成23目前二十三页\总数七十七页\编于十七点三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂从二苯乙烯类化合物（如己烯雌酚）发展得到了三苯乙烯类化合物。其化学结构差别不大，生理活性却有较大的差别。三苯乙烯类仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌激素活性。氯米芬

己烯雌酚24目前二十四页\总数七十七页\编于十七点枸橼酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性质：有顺反两种几何异构体，其Z-异构体具雌激素样活性，而E-异构体具有抗雌激素活性。药用为两种异构体的混合物，反式异构体约占30％~50％,为部分激动剂。药效特点：本品对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用于不孕症的治疗，本品诱发排卵成功率高达20％～80％。N，N-二乙基-2-［4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基］乙胺枸橼酸盐25目前二十五页\总数七十七页\编于十七点枸橼酸氯米酚的合成26目前二十六页\总数七十七页\编于十七点选择性雌激素受体调节剂（SERMs）雷洛昔芬是第一个选择性雌激素受体调节剂：对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用对骨骼的雌激素却产生激动作用用于骨质疏松的治疗。雷洛昔芬（Raloxifene）

27目前二十七页\总数七十七页\编于十七点雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促进雄性及副性征发育。蛋白同化作用促进体内蛋白质的合成代谢作用（同化作用），使肌肉发达，体重增加。第三节雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists）28目前二十八页\总数七十七页\编于十七点丙酸睾酮（TestosteronePropionate）17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate作用特点：口服后在胃肠道内几乎不被吸收。制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用。进入体内后逐渐水解放出睾酮。－、雄性激素(Androgens)29目前二十九页\总数七十七页\编于十七点丙酸睾酮合成：30目前三十页\总数七十七页\编于十七点生物转化二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式△4雄烯二酮活性很小是睾酮在体内的贮存形式不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外活性比：二氢睾酮：睾酮：△4雄烯二酮=150：100：10睾酮31目前三十一页\总数七十七页\编于十七点睾酮衍生物作为雄性激素替补治疗药物结构修饰的目的为了使用方便和长效戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物可每周或每月使用一次32目前三十二页\总数七十七页\编于十七点睾酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。

常用的口服雄激素。甲睾酮（Methyltestosterone）：33目前三十三页\总数七十七页\编于十七点二、同化激素蛋白同化作用有很多适应症，对雄性激素结构改造的主要目的是为获得蛋白同化激素。主要类型有：睾丸酮类及甲睾酮类；氢睾酮及氢甲睾酮类；19-去甲睾酮类；雄甾杂环、扩环类及其他。34目前三十四页\总数七十七页\编于十七点常见的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。M／A称为分化指数。分化指数愈大表示同化活性愈明显。35目前三十五页\总数七十七页\编于十七点常见的雄性激素及蛋白同化激素的结构36目前三十六页\总数七十七页\编于十七点蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A环取代A环姘环等修饰未能得到无雄性活性的药物

37目前三十七页\总数七十七页\编于十七点苯丙酸诺龙（NandrolonePhenylproplonate）17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17ß)-17-Hydroxyestr-4-en-3-onePhenylproplonate

38目前三十八页\总数七十七页\编于十七点苯丙酸诺龙合成：

39目前三十九页\总数七十七页\编于十七点三、抗雄激素药物(AndrogenAntagonists)按作用机制抗雄激素药物可分为：

①抑制雄激素生物合成的5α-还原酶抑制剂非那雄胺度他雄胺睾酮在体内的活性形式40目前四十页\总数七十七页\编于十七点②雄性激素受体拮抗剂：

能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。临床用于治疗痤疮，前列腺增生和前列腺癌。代表药物有氟他胺（Flutamide）。

氟他胺

41目前四十一页\总数七十七页\编于十七点孕激素为维持妊娠所需要的二十一碳类固醇激素，对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替补疗法，成为主要的女用甾体口服避孕药。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素类药物分为孕酮类和19-去甲睾酮两类。抗孕激素，主要拮抗孕激素与受体的作用。第四节孕激素及抗孕激素（ProgestogensandAntiprogestogens）42目前四十二页\总数七十七页\编于十七点孕激素孕酮类孕激素炔孕酮黄体酮甲羟孕酮甲地孕酮氯地孕酮19-去甲睾酮类孕激素炔诺酮左炔诺孕酮双醋炔诺酮醋炔诺酮异炔诺酮醋炔诺酮肟常见孕激素的结构43目前四十三页\总数七十七页\编于十七点黄体酮炔孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔诺酮双醋炔诺酮醋炔诺酮醋炔醚异炔诺酮醋炔诺酮肟庚酸炔诺酮左炔诺孕酮44目前四十四页\总数七十七页\编于十七点天然的孕激素—黄体酮（Progesterone）孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮类孕激素

45目前四十五页\总数七十七页\编于十七点以黄体酮为先导化合物研究口服孕激素：17-羟基黄体酮在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-羟基黄体酮，但无口服活性经乙酰化后口服活性增加其口服活性有炔诺酮的1/100从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素黄体酮46目前四十六页\总数七十七页\编于十七点黄体酮的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效

47目前四十七页\总数七十七页\编于十七点黄体酮的结构改造孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化、16位和17位氧化或3，20二酮被还原成二醇结构修饰在C6及C16位上进行用烷基、卤素、双键等进行取代48目前四十八页\总数七十七页\编于十七点衍生物-强效口服孕激素17-乙酰氧基黄体酮：6-甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮49目前四十九页\总数七十七页\编于十七点17-乙酰氧基黄体酮的6位取代基对活性的影响

650目前五十页\总数七十七页\编于十七点醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

51目前五十一页\总数七十七页\编于十七点醋酸甲地孕酮的合成52目前五十二页\总数七十七页\编于十七点炔诺酮（Norethisterone）17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）二、19-去甲睾酮类孕激素53目前五十三页\总数七十七页\编于十七点炔诺酮结构特点属于19-去甲睾酮类孕激素19去甲基雄甾烷或19去甲基孕甾烷（将17-乙炔基作为母核一部分）雌甾烷（19位本来就没有甲基）A环保持△4-3-酮特征

炔诺酮54目前五十四页\总数七十七页\编于十七点炔孕酮（Ethisterone）的发现

睾酮的17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效。口服活性比黄体酮强15倍。仍保留1/10睾酮的雄性活性，妇女使用中带来副作用。炔诺酮（Norethisterone）的发现

炔孕酮除去19位甲基后，得炔诺酮，口服孕激素活性比黄体酮增强了5倍。雄性活性只及睾酮的1/20。治疗剂量已很少显示男性化副作用。炔诺酮的发现炔诺酮55目前五十五页\总数七十七页\编于十七点临床应用：口服有效的孕激素，抑制排卵．临床上用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等孕激素适应证。但不用于先兆流产。炔诺酮（Norethisterone）

56目前五十六页\总数七十七页\编于十七点炔诺酮的衍生物：醋炔诺酮和庚酸炔诺酮双醋炔诺醇醋炔醚

57目前五十七页\总数七十七页\编于十七点左炔诺孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮（(17α)-(13β-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)

亦即：D-18-甲基炔诺酮（C13β构型），比旋度-30.8（C=l，氯仿）。mp．232～236℃。L-型无效。

58目前五十八页\总数七十七页\编于十七点左炔诺孕酮的发现C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的，是由于甾体全合成中，合成C-13乙基取代化合物较容易。进行药理试验时发现，更有临床应用价值第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物。59目前五十九页\总数七十七页\编于十七点左炔诺孕酮临床用途和作用特点临床用途：避孕药。单用或复方配伍。作用特点：C-18甲基的引入，使孕激素活性增强，其它激素活性下降。血浆清除率明显比炔诺酮慢。

60目前六十页\总数七十七页\编于十七点三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素与受体的作用。选择性好，副作用较小。用于抗早孕和乳腺癌的治疗。61目前六十一页\总数七十七页\编于十七点米非司酮（Mifepristone）1982年一法国公司推出米非司酮作为抗早孕药物。促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂的发展。启发了甾体11位引入大基团的更多结构改造。

62目前六十二页\总数七十七页\编于十七点米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮(11ß,17ß)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one

63目前六十三页\总数七十七页\编于十七点第五节肾上腺皮质激素

（AdrenocorticoidHormones）哺乳动物的肾上腺皮质合成和分泌的一类甾体化合物激素。主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及少量的性激素。主要功能是调节动物体内的糖代谢和水盐代谢。盐皮质激素因临床用途少未开发成药物，但有盐皮质激素受体阻断剂(P263利尿药)。本节主要介绍糖皮质激素，主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等密切相关，但它仍具有一些影响水盐代谢的作用，可以使钠离子从体内排除困难（钠潴留）而发生水肿，可看作糖皮质素的副作用。64目前六十四页\总数七十七页\编于十七点孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧17位含有羟基时为可的松类化合物17位无羟基时为皮质酮类化合物

天然肾上腺皮质激素的结构特点：65目前六十五页\总数七十七页\编于十七点主要天然肾上腺皮质激素可的松氢化可的松皮质酮去氢皮质酮17α-羟基-11-脱氧皮质酮醛固酮66目前六十六页\总数七十七页\编于十七点1、△1衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物

3、16-甲基衍生物

4、21位酯化衍生物

一、肾上腺皮质激素的构效关系

67目前六十七页\总数七十七页\编于十七点1.

△1衍生物以醋酸氢化可的松为先导化合物在C1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。A环几何形状改变，增加了与受体的亲和力和改变了药代动力学性质

68目前六十八页\总数七十七页\编于十七点2、6α-氟及9α-氟衍生物

活性比未氟代的母体分别增大10和20倍，未增加钠滞留作用。引入6α-氟原子后，可能阻止6位的氧化代谢失活。醋酸6α-氟代氢化可的松醋酸6α-氟代泼尼松①6α-氟衍生物69目前六十九页\总数七十七页\编于十七点曲安西龙曲安奈德氟轻松单纯9α-氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。C16引入羟基并与C17α-羟基一道制成丙酮的缩酮，C6引入卤素，可抵消9α-氟代增加钠潴留作用。②9α-氟衍生物70目前七十页\总数七十七页\编于十七点3、16-甲基衍生物

在△1、9α-氟基础上，引入16-甲基，得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮质激素。16-甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。醋酸地塞米松71