Z05第五章-外周神经系统药物

Z05第五章—外周神经系统药物第一页，共117页。反射弧2第二页，共117页。神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：本章主要内容神经系统药物概述3第三页，共117页。传出神经系统递质去甲肾上腺素(NE)乙酰胆碱(ACh)递质(transmitter)

当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。传出神经4第四页，共117页。第一节拟胆碱药

Cholinergicdrugs5第五页，共117页。6第六页，共117页。拟胆碱药简介乙酰胆碱的生物合成途径:一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂7第七页，共117页。乙酰胆碱受体M受体位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较为敏感，属于G蛋白偶联受体。N受体

位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道受体。

毒蕈碱muscarine烟碱nicotine8第八页，共117页。传出神经NEN2N1MN1乙酰胆碱受体9第九页，共117页。一、胆碱受体激动剂临床使用的是M受体激动剂胆碱酯类

乙酰胆碱的合成类似物生物碱类

植物来源的生物碱及合成类似物拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓解帕金森症。10第十页，共117页。名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine不作药物使用醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留①胆碱酯类M受体激动剂11第十一页，共117页。为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去活性。ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用，无临床实用价值。乙酰胆碱12第十二页，共117页。胆碱酯类M受体激动剂的构效关系13第十三页，共117页。选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱14第十四页，共117页。②生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药泻药15第十五页，共117页。毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。16第十六页，共117页。③选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline(M1/M3)

2000年上市，治疗口腔干燥症占诺美林Xanomeline(M1)治疗阿尔茨海默病17第十七页，共117页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。18第十八页，共117页。ACh-AChE可逆复合物乙酰化胆碱酯酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶AChE催化ACh水解机制19第十九页，共117页。AChE催化ACh水解机制20第二十页，共117页。可逆性AChE抑制剂生物碱类：毒扁豆碱

季铵类：溴新斯的明21第二十一页，共117页。溴新斯的明的发现22第二十二页，共117页。溴新斯的明溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N,N,N-三甲基苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。23第二十三页，共117页。溴新斯的明结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子芳环氨基甲酸酯阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-24第二十四页，共117页。溴新斯的明与AChE的相互作用过程由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。25第二十五页，共117页。溴新斯的明合成路线26第二十六页，共117页。第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs27第二十七页，共117页。一、M受体拮抗剂可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂28第二十八页，共117页。①颠茄生物碱类M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine29第二十九页，共117页。椅式构象船式构象托烷(莨菪烷)Tropane有两个手性碳原子C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3和C5，由于内消旋也无旋光性。托品Tropine的立体化学30第三十页，共117页。天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。阿托品Atropine31第三十一页，共117页。阿托品的药理作用和临床应用

具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。32第三十二页，共117页。阿托品的理化性质和鉴别反应

理化性质：阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。碱性条件下易水解，药用硫酸盐。鉴别反应：Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应；加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。33第三十三页，共117页。阿托品的半合成类似物甲溴阿托品后马托品季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳异丙托溴铵34第三十四页，共117页。茄科生物碱类的中枢作用阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。35第三十五页，共117页。②合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂结构通式阿托品DCBAABCD36第三十六页，共117页。合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵37第三十七页，共117页。R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。丙环定苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系38第三十八页，共117页。X是酯键-COO-，氨基醇酯类

X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系39第三十九页，共117页。氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。合成M受体拮抗剂的构效关系40第四十页，共117页。溴丙胺太林季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。41第四十一页，共117页。二、N受体拮抗剂传出神经NEN2N1MN142第四十二页，共117页。根据受体亚型分类—N1/N2神经节N1阻断剂

在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉接头N2阻断剂

与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。43第四十三页，共117页。44第四十四页，共117页。神经肌肉阻断剂-去极化型去极化型(depolarizing)肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。不易被AChE破坏，作用类似过量ACh长时间作用于受体。不可给予抗胆碱酯酶药逆转。氯琥珀胆碱十烃季铵软药设计45第四十五页，共117页。非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。终板膜处乙酰胆碱水平升高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用中容易控制，比较安全。神经肌肉阻断剂-非去极化型46第四十六页，共117页。非去极化N2受体拮抗剂四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺酸阿曲库铵设计原理：软药设计含有双季铵，氮原子β位有吸电子基，可发生非酶性Hofmann消除反应；含有双酯，易被酯酶催化水解。47第四十七页，共117页。非去极化N2受体拮抗剂甾类N受体拮抗剂泮库溴铵

48第四十八页，共117页。第三节肾上腺素受体激动剂

AdrenergicReceptorAgonists49第四十九页，共117页。传出神经系统递质去甲肾上腺素(NE)乙酰胆碱(ACh)递质(transmitter)

当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。传出神经50第五十页，共117页。肾上腺素的生物合成途径由酪氨酸羟化酶将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺β-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。51第五十一页，共117页。肾上腺素能受体简介肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。肾上腺素能效应都以α，β受体为中介。α受体α1(α1A，α1B，α1D)

α2

(α2A，α2B，α2C)β受体β1，β2，β3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。52第五十二页，共117页。受体分布兴奋结果兴奋受体药物的用途阻断受体药物的用途皮肤，黏膜，内脏和腺体a)引起血管、子宫平滑肌收缩;b)外周阻力增加，血压升高止血、升压、抗休克改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。1

心脏兴奋心肌，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加强心治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。2

支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改善微循环

-53第五十三页，共117页。直接作用药可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。间接作用药不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。混合作用药兼有直接和间接作用的药物。β-苯乙胺衍生物拟肾上腺素药物54第五十四页，共117页。代表性拟肾上腺素药物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

肾上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲肾上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

异丙肾上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黄碱55第五十五页，共117页。肾上腺素

epinephrine分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。对α受体和β受体均具有激动作用β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。R构型是S构型的12倍。56第五十六页，共117页。肾上腺素的临床应用肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。肾上腺素可以兴奋α和β受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙龈出血。57第五十七页，共117页。去甲肾上腺素

Norepinephrine作用于α受体，对β受体作用很弱；强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。58第五十八页，共117页。多巴胺

Dopamine体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。作用于α受体和β受体，对心脏的β1受体有一定的选择性。用于慢性心功能不全和休克的急救。59第五十九页，共117页。麻黄碱Ephedrine从麻黄中分离提取得到；对α受体和β受体都有激动作用；极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入中枢，具有较强的中枢兴奋作用；口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。苯环上无酚羟基，α碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。60第六十页，共117页。四个光学异构体中只有(1R,2S)-(-)-麻黄碱有显著活性，为左旋体。(1S,2S)-(+)-伪麻黄碱有间接作用，中枢副作用小，可用于减轻鼻充血，缓解鼻塞等感冒症状。麻黄碱和伪麻黄碱61第六十一页，共117页。N-取代基对α，β受体的选择性有显著影响若无取代基主要是α受体样作用取代基逐渐增大，β受体效应变强N-叔丁基增强β2受体选择性，N-异丙基只产生一般β受体激动剂的作用。临床应用：兴奋β1有强心作用；兴奋β2起平喘作用。三、选择性β受体激动剂62第六十二页，共117页。作用于β(β1/β2)受体，扩张支气管，加快心率。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。异丙肾上腺素Isoproterenol63第六十三页，共117页。选择性β1受体激动剂。正性肌力药(强心药)，用于心力衰竭、心源性休克等。作用时间短，口服无效。多巴酚丁胺Dobutamine64第六十四页，共117页。选择性β2受体激动剂。结构中的叔丁基对其作用的选择性至关重要。对心脏β1受体激动作用弱。口服有效，作用时间较长。临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇

Salbutamol65第六十五页，共117页。增大N取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特罗长而低极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。沙甲胺醇沙美特罗其他同类药物66第六十六页，共117页。其他β2受体激动剂吡布特罗特布他林

克仑特罗福莫特罗67第六十七页，共117页。肾上腺素受体激动剂的构效关系68第六十八页，共117页。第四节组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1-receptorAntagonists69第六十九页，共117页。常见神经递质第七十页，共117页。组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当受到外界刺激时，肥大细胞向细胞间液中释放组胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。组胺与相应的受体作用而产生的生理反应引起变态反应或过敏性反应。组胺71第七十一页，共117页。H1受体存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。H2受体存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。H3受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。组胺受体72第七十二页，共117页。抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。H1受体拮抗剂用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2受体拮抗剂用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。组胺受体拮抗剂73第七十三页，共117页。经典的抗组胺药物(第一代)：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。非镇静的H1受体拮抗剂(第二代)：中枢抑制作用很小或没有。H1受体拮抗剂的分类74第七十四页，共117页。H1受体拮抗剂的发现和分类1933年发现，可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛。究其原因是由于对组胺受体具有拮抗作用所致。连接75第七十五页，共117页。

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline①乙二胺类H1受体拮抗剂76第七十六页，共117页。具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。①乙二胺类H1受体拮抗剂77第七十七页，共117页。②氨基醚类H1受体拮抗剂用Ar(Ar’)CHO-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-部分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。78第七十八页，共117页。

苯海拉明

茶苯海明

氯马斯汀

司他斯汀非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物②氨基醚类H1受体拮抗剂79第七十九页，共117页。③丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺类中的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。80第八十页，共117页。氯苯那敏(扑尔敏)

抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。81第八十一页，共117页。阿伐斯汀

Acrivastine烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型(反式)异构体的活性大大高于Z型(顺式)体。临床适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等。82第八十二页，共117页。④三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。N变成sp2杂化的碳原子，S为生物电子等排体-CH=CH-置换，即成为赛庚啶

将赛庚啶进一步修饰，产生氯雷他定赛庚啶异丙嗪美喹他嗪83第八十三页，共117页。氯雷他定

Loratadine

为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。84第八十四页，共117页。在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定)，仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。氯雷他定

Loratadine

氯雷他定

地氯雷他定85第八十五页，共117页。用Ar(Ar’)CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。⑤哌嗪类H1受体拮抗剂86第八十六页，共117页。美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪(杨森,西比灵)⑤哌嗪类H1受体拮抗剂87第八十七页，共117页。西替利嗪Cetirizine

由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。服药后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。

88第八十八页，共117页。⑥哌啶类H1受体拮抗剂限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想。前述的氯马斯汀(氨基醚类)、阿伐斯汀(丙胺类)、氯雷他定(三环类)和西替利嗪(哌嗪类)都属于非镇静性H1受体拮抗剂。阿伐斯汀和西替利嗪就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。氯马斯汀和氯雷他定则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。89第八十九页，共117页。咪唑斯汀不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。90第九十页，共117页。组胺H1受体拮抗剂的构效关系91第九十一页，共117页。第五节局部麻醉药

LocalAnesthetics92第九十二页，共117页。全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。93第九十三页，共117页。局部麻醉药以普鲁卡因为代表的苯甲酸酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药物化学研究的经典例证。94第九十四页，共117页。自古以来，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶(圣草)来缓解疲劳和止痛。1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因(Cocaine)。随后可卡因被作为添加剂在多种酒和饮料(Coca-Cola)中使用。1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的副作用，易成瘾，已成为国际上主要的毒品之一。从古柯叶到可卡因95第九十五页，共117页。可卡因水解得到爱康宁、甲醇和苯甲酸，三者均不具备局部麻醉作用。去掉N上甲基仍然具有局部麻醉作用。1.

可卡因的水解96第九十六页，共117页。2.爱康宁成酯爱康宁与其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。说明苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。97第九十七页，共117页。3.

爱康宁的结构简化去掉甲氧羰基得到托哌可卡因，仍具有活性将爱康宁的四氢吡咯环打开,保留苯甲酸酯结构的α-优卡因和β-优卡因均具有活性。说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的98第九十八页，共117页。从此人们认识到：可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基团。从此开展对苯甲酸酯的研究。1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。合成中间体硝基卡因无活性，显示苯环上吸电子基降低活性。4.

从苯甲酸酯到苯佐卡因99第九十九页，共117页。继续探索发现氨基羟基苯甲酸酯具有较强的局部麻醉作用。发现奥索卡因，但其溶解度小，不能注射使用，制成盐酸盐又酸性太强，也不能应用。最终结合可卡因的醇胺结构，于1904年发现普鲁卡因。5.从苯佐卡因到普鲁卡因100第一百页，共117页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。可卡因结构简化小结101第一百零一页，共117页。①苯甲酸酯类化学名：2-(二乙氨基)乙基-4-氨基苯甲酸酯临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。易水解，作用时间较短。且水解产物对氨基苯甲酸可引起过敏反应。普鲁卡因Procaine102第一百零二页，共117页。盐酸普鲁卡因的合成103第一百零三页，共117页。苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。侧链碳链改变，使麻