结直肠癌化疗进展

结直肠癌化疗进展第1页，共56页，2023年，2月20日，星期四大肠癌：经济发达国家常见的恶性肿瘤北美

、西欧、北欧、新西兰

大肠癌均居恶性肿瘤发病率，死亡率第二位.发病率达20-50/10万.约每年出生25个婴儿中，今后可能会发病.第2页，共56页，2023年，2月20日，星期四发病数进展情况（万）美国

1974年9.9 1984年13.0 10年增加31.3%法国每5年发病数增加10%.日本1947-1978年死亡数增加1.53倍.第3页，共56页，2023年，2月20日，星期四我国大肠癌发病率占恶性肿瘤第4-6位.经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.“大城市多于小城市”其中：直肠癌占56-70%乙状結肠癌--12-14%降結肠癌--3-4%脾曲--0.6-3%横結肠癌--3%肝曲--0.7-2.7%确诊时约50%已属晚期.第4页，共56页，2023年，2月20日，星期四

我国上海：

据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第5-6位.

发病率80年代比60年代增加3倍,90年代发病率呈迅速↑.

第5页，共56页，2023年，2月20日，星期四临床各期大肠5年生存率 TＮMAJCCDukes5Y(%)

ⅠT1,T2A1,B185-95N0M0 ⅡT3,T4B2,B360-80N0,M0 ⅢAnyTC30-60 N1-3,M0 ⅣAnyTC≤5AnyN,M1第6页，共56页，2023年，2月20日，星期四影响予后因素㈠年龄：1988年Domergue报道大肠癌中80%年龄≤30的病人确诊时病期已为Duke’s

C

或D.症状常不明显.㈡病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（≤30岁病例约占46.4%)病灶≥4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N及微血管,微淋巴管癌栓(+).

第7页，共56页，2023年，2月20日，星期四

㈢肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后 好.但直肠下段1/3

Duke’sC期 病人的5年生存率较低.

㈣术前Duke’sB.C期病人CEA↑异倍体↑予后差.

正倍体——5年生存率43%.

异倍体——5年生存率19%.第8页，共56页，2023年，2月20日，星期四

大肠癌治疗策略

局部可切除肿瘤晩期

(50-70%)

(30-50%) 术前辅助治疗手术局部晚转移 （5%）（25%） 治愈术后辅助化疗术前辅助化疗全身化疗 (45%）或局部放疗 复发手术进展 术后辅助化疗 ㆓线化疗 复发㆓线化疗第9页，共56页，2023年，2月20日，星期四大肠癌单纯手术治疗——5年生存率徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗

(1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等.（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海医大肿瘤医院报道(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率25%”Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低50%.第10页，共56页，2023年，2月20日，星期四Mohiuddin(1984)随访研究：

远处转移发生率（%） 单纯手术组57 术前放疗组

24 上海医大肿瘤医院随访研究：

Duke’sA(%)远处M率(%)5年生(%)

手术组22.120.341术前放

36.85.271第11页，共56页，2023年，2月20日，星期四术后放疗—减少局部复发,提高生存率.Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：

组别复发率（%）

Duke’sC 单纯手术45-65 术后放疗9-10

Duke’sBLN(-) 单纯手术25-30 术后放疗5-6

第12页，共56页，2023年，2月20日，星期四Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究

分组5年生存率%

Duke’sB

单纯手术44术前放疗76 Duke’sC

单纯手术23术前放疗程52

第13页，共56页，2023年，2月20日，星期四Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果

分期单纯手术术后放疗(%） Duke’sB24776

Duke’sB327

69

DuKe’sC12569 Duke’sC22734 Duke’sC3013

第14页，共56页，2023年，2月20日，星期四术前放疗+手术+术后放疗（三明治式方案）

(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系Duke’sA.不再放疗)(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.Mohiuddin(1985)报道Duke’sC患者经三明式治疗,5年生存率可达78%.对Duke’sB病人未见改善.

第15页，共56页，2023年，2月20日，星期四晚期大肠癌化学治疗第16页，共56页，2023年，2月20日，星期四转移性大肠癌的化疗评价

与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月.

可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.

第17页，共56页，2023年，2月20日，星期四结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）药物 例数 客观有效率%

5FU 359 17FUDRIVB 147 22MMC 69 12BCNU 75 9CCNU 69 10Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 38 18FT-207 36 14ICRF-159 25 12Triaznate 29 17第18页，共56页，2023年，2月20日，星期四5FU各种用法治疗结直肠癌的结果

用法

例数 客观有效率(%）

IV.SLD

1355 19

IV.SLD+QW 134 39IV.QW 197 21

ModifiedSLD 227 308-24hinfusion 106 17

Oral 88 19Total 2107 21第19页，共56页，2023年，2月20日，星期四结直肠癌联合化疗的结果

方案例数客观有效率%

5FU,

MMC

136 185FU,

Me-CCNU

133 165FU,

Me-CCNU,

VCR

137 275FU,

Me-CCNU,

DTIC

101 155FU,

DDP

138 19第20页，共56页，2023年，2月20日，星期四5FU类药治疗结直肠癌的结果药物 例数 客观有效率（%）5FU

2301 21FT-207

84 11UFT -- 27HCFU 30 43Furtulon 76 9.2FUDR -- 14第21页，共56页，2023年，2月20日，星期四5FU治疗的重大发展：生化调节生化代谢调节：

以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：

在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.第22页，共56页，2023年，2月20日，星期四IVLV/5FUvs5FU:meta分析

（JCO1992.10:896-903）例数：1381例来源：9项随机对照临床试验

（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto,CityofHope,RPCI,Bologna）结果：

OR M.S.(m)

IVLV/5FU

23%(181/803) 11.5

5FUalone

11%(64/578) 11.0第23页，共56页，2023年，2月20日，星期四结直肠癌：LV生化调节Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.DeGramont(双周）方案欧洲广泛使用.第24页，共56页，2023年，2月20日，星期四Mayo(NCCTG)regimen

(据Poon等，1989)Leucovorin

20mg/m2 IVBolus5FU 425mg/m2 Qd5（每4-5周重复）第25页，共56页，2023年，2月20日，星期四DeGramontregimen

（据DeGramont等，1995）Leucovorin

200mg/m2 IVover2h5FU 400mg/m2 IVbolus5FU 600mg/m2 IVinfusion(22h)

d1-d2,每2周重复第26页，共56页，2023年，2月20日，星期四5FU

400mg/m2IVbolusLeucovorin

400mg/m22h5FUCI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次2048h第27页，共56页，2023年，2月20日，星期四DeGramont方案与Mayo方案比较

（III期随机临床试验）项目 LV5FU2 NCCTG/MAYOP值例数 217 216 --有效率（%） 32.6 14.4 0.0004中数PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中数OS（周） 62.0 56.8 0.06730-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征 口炎、腹泻--

第28页，共56页，2023年，2月20日，星期四长期持续静脉灌注（PVI）5Fu5Fu为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（ProtractiveVenousInfusion)PVI毒性低,可用至很高剂量.Lokich(1989)报告用300mg/m2/日，可连用6—8周,有效率30%.Meta分析：1219例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日×3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W）,

有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12%）.

中数缓解:

7.1:6.7月,

毒性:

3/4G,血液4%:31%,

手足征为34%:13%.第29页，共56页，2023年，2月20日，星期四治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂

（Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine,

BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan,Campto)第30页，共56页，2023年，2月20日，星期四叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点:

1.不需要代谢活化.2.不易迅速分解.3.不能插入核酸（RNA，DNA）中.4.竞争物（5,10-CH2FH4）为维生素,无蓄积毒.5.直接抑制靶酶.第31页，共56页，2023年，2月20日，星期四叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD1694).MTA(LY231514多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG337).ZD9331.第32页，共56页，2023年，2月20日，星期四Raltitrexed(Tomudex,ZD1694)Ⅰ期毒性：BM↓、肝功异常、乏力，推荐3mg/m2，每3周1次.Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR4例.Ⅲ期：与FU/FA疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：提高5FU峰浓度，AVC(先R.后F).

与CPT-11有序贯协同作用,亦可与Oxal合用增加直肠癌对放射敏感性.第33页，共56页，2023年，2月20日，星期四Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)亲脂性,可被动进入细胞.5天灌注毒性与5FU相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达-PR),5F与Raltitrexed无交叉抗药.第34页，共56页，2023年，2月20日，星期四LY231514（MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）Ⅰ期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。Ⅱ期：39例中CR1，PR5，SD18， 有效16%第35页，共56页，2023年，2月20日，星期四ZD9331Ⅰ期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗16例肠癌，14例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.第36页，共56页，2023年，2月20日，星期四新型口服氟嘧啶类药优福啶（UFT）+LVS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)第37页，共56页，2023年，2月20日，星期四UFT+LVUFTFT207

/

Uridin

=

¼.UFT+LV:连续性双重生化调节.

LV-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).

Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV

150mg/d（分5次），

有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在与iv

5FU/LV比较及用于辅助化疗.第38页，共56页，2023年，2月20日，星期四S-1FT207/CDHP/OXO

=1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.

OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%，肠癌（62例）有效35.5%.第39页，共56页，2023年，2月20日，星期四Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）

EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周） 毒性：食欲不振、腹泻、BM↓、恶心、呕吐.II期：NSCLC62例，有效18%，胰腺癌34例，有效20.6%.第40页，共56页，2023年，2月20日，星期四Eniluracil(776C85)为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU1mg/m2,Eniluracil10mg/m2,每日服2次，共28天，每5周一疗程，45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.第41页，共56页，2023年，2月20日，星期四Xeloda:结直肠癌II期临床试验

观察项目 持续疗法 间歇疗法 +

Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客观有效率（%） 2124 23（95%可信区间） 9-36 11-41 10-40

CR（%）

5 3 6

*PR（%）

1521 17

SD（%）

51 62 63

PD（%）

21 99

TTP（m)4.2 7.5 5.4

(95%CI) 2.8-7.0 4.0-9.02.9-5.7

*为确认后的疗效第42页，共56页，2023年，2月20日，星期四希罗达

：肿瘤有效率

希罗达®

(n=603)

5-FU/LV

(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情稳定(%)

47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

p<0.0001

病情稳定(%)

52.9

57.6

*IRC

=独立审查委员会IntegratedCRC研究者13.2第43页，共56页，2023年，2月20日，星期四希罗达

：总生存率IntegratedCRC希罗达

(n=603)5-FU/LV

(n=604)中位生存期(CI)

希罗达®:

13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.20第44页，共56页，2023年，2月20日，星期四Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓)喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶Ⅰ，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.Ⅰ期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide2mgQ2h）控制.Ⅱ期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8%(15-32%)，二线17.7%(17-27%).与支持疗法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%与5FU比较，中数TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:7.4月).第45页，共56页，2023年，2月20日，星期四CPT-11、5FU/LY

VS

5FU/LY

VS

CPT-11

（Saltzetal,ASCO1999#898）1%1%

1%药物相关死亡11%37%

23%粒细胞减少G430%13%

22%G3/4腹泻12.012.6

14.4(P=0.173)中数S(月)3.13.8

5.0(P=0.005)中数TTF(月)4.24.4

6.9(P=0.008)中数PFS(月)17%18%

33%(P=0.001)ConfiOR29%27%

49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221

222可评例数CPT-11(125mg/m2/w)×4/6wFL(425,20)×5d/4wIFL(125,500,20)QW×4方案第46页，共56页，2023年，2月20日，星期四草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂)双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.Ⅰ期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效10%(二线)与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为53%,(对照组)仅32%.第47页，共56页，2023年，2月20日，星期四草酸铂联合化疗的其他经验

与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%.与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%.与L-OHP

合用（XELOX），正探索不同剂量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.第48页，共56页，2023年，2月20日，星期四EloxatinandIrinotecaninACC毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用I是最好的安排.已有多项临床Ⅰ/Ⅱ期研究作为第二线方案，疗效从25%—42%.第49页，共56页，2023年，2月20日，星期四FOLFOX→FOLFIRIVS

FOLFIRI→FOLFOX

法国Ⅲ期最后结果(Tournigand等，ASCO2001#494)

Oxaliplatin(100mg/m2)orCPT-11(180mg/m2+deGramond)3%6%呕吐8%17%神经炎8%4%腹泻34%17%WBC↓7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一线）3/42(7%)10/46(21%)RR（第二线）61/106(57.1%) 61/109(56%)RR（第一线）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G毒性第50页，共56页，2023年，2月20日，星期四N9741：OxalorCPT-11+5Fu/LYorOxal+CPT-11inACC

(Goldberg等，ASCO2002，#511)

Oxal(Wasserman):

6个协作组(Mayoclinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期结直肠癌(ACC)入组，随机分：

IFL(Saltz方案)：

CPT-11

125mg+LV20mg/5Fu

500mgd1.8.15.22Q6w

FOLFO