抗血管生成的意义演示文稿

抗血管生成的意义演示文稿目前一页\总数四十五页\编于二十三点优选抗血管生成的意义目前二页\总数四十五页\编于二十三点目前三页\总数四十五页\编于二十三点抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成目前四页\总数四十五页\编于二十三点持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell2000逃逸凋亡自给的生长信号组织侵袭和转移无限复制的潜力对抑制生长的信号不敏感持续的血管生成肿瘤

细胞目前五页\总数四十五页\编于二十三点血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是贯穿整个肿瘤生长过

程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与

肿瘤进展相关2-5

在肿瘤发展的不同阶段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10目前六页\总数四十五页\编于二十三点抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞

营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋1>2肿瘤治疗的新理念存活血管的正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑

抑制新生和再

生血管的生长持续抑制残存

和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗

最大限度地控制和杀灭肿瘤目前七页\总数四十五页\编于二十三点肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells目前八页\总数四十五页\编于二十三点迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发现了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF的重要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子目前九页\总数四十五页\编于二十三点VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子目前十页\总数四十五页\编于二十三点VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子

1微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子

2–5随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、

血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的阻碍抗肿瘤药物的递送目前十一页\总数四十五页\编于二十三点Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展发芽肿瘤血管内皮发芽目前十二页\总数四十五页\编于二十三点VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGF目前十三页\总数四十五页\编于二十三点VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002细胞外纤维

蛋白胶促进

内皮细胞迁移组织间压

异常影响O2

和药物递送VEGF低氧环路的

产生，进一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达小鼠的血管系统目前十四页\总数四十五页\编于二十三点抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736目前十五页\总数四十五页\编于二十三点抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管目前十六页\总数四十五页\编于二十三点抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis2004目前十七页\总数四十五页\编于二十三点精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用2–4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85目前十八页\总数四十五页\编于二十三点安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移目前十九页\总数四十五页\编于二十三点安维汀精确抑制VEGF

是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005目前二十页\总数四十五页\编于二十三点安维汀：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004目前二十一页\总数四十五页\编于二十三点Yuan,etal.PNASUSA1996安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿

瘤血管体积减小第7天小血管已消失

(右图)对照组

(生理盐水)抗VEGF单抗目前二十二页\总数四十五页\编于二十三点I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天目前二十三页\总数四十五页\编于二十三点安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康

(µg/g)肿瘤内浓度*

**05101520目前二十四页\总数四十五页\编于二十三点I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天目前二十五页\总数四十五页\编于二十三点安维汀抑制VEGF抑制血管生成，

持续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛

(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 肿瘤体积(mm3)1101001,000目前二十六页\总数四十五页\编于二十三点早期并持续应用安维汀抗血管生成，

为转移性结直肠癌患者带来超越传统的生存获益目前二十七页\总数四十五页\编于二十三点在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF持续过度表达在结直肠癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程肿瘤血管生成与预后不良相关Hanrahan,etal.JPathol,2003;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.2000;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度单位目前二十八页\总数四十五页\编于二十三点在转移性结直肠癌治疗中

早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等

多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

目前二十九页\总数四十五页\编于二十三点在转移性结直肠癌治疗中

持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，在转移性结直肠癌治疗中，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005目前三十页\总数四十五页\编于二十三点早期效应使现存血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应目前三十一页\总数四十五页\编于二十三点III期临床研究显示，

安维汀一线治疗为mCRC患者带来超越传统的生存获益1.Hurwitz,etal.NEJM2004;3.Guan,etal.WCGC2010;2.Saltz,etal.JCO20084.CharlesS,etal.JCO.2007;202530*No16966研究为进展前持续用药人群数据中位PFS/OS(月)PFSOS05107.611.215.620.319.921.313.418.723.128AVF2107gNO16966*ARTISTBICC-CAVF2107gNO16966ARTISTBICC-C化疗+安慰剂化疗+安维汀目前三十二页\总数四十五页\编于二十三点PFS中位PFS/OS(月)安维汀一线治疗mCRC:

生存获益在临床实践中得以证实1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010OS2025300510153510.69.910.813.410.122.722.925.529.325.8n=1914n=1620n=1559n=1914n=1620n=1559n=1953n=1953n=1550n=1550First-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIESFirst-BEATBRITE德国研究捷克研究ARIES目前三十三页\总数四十五页\编于二十三点安维汀二线治疗mCRC：E3200研究

安维汀联合化疗显著延长总生存期和无进展生存期Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.200369121518 212427303336AvsB:HR=0.75p=0.001112.910.8无疾病进展的患者比例1.00.2002468 101214 161820222426AvsB:HR=0.61p<0.00017.34.7OSPFS时间（月)时间（月)A:FOLFOX4+安维汀B:FOLFOX4目前三十四页\总数四十五页\编于二十三点NO169661治疗

持续时间PFS+1.4 0 2 4 6 8 10 12HR=0.83p=0.0023安维汀应用至化疗结束* 0 2 4 6 8 10 12安慰剂安维汀安慰剂安维汀安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益

应用至疾病进展，获益更多1、Saltzetal.JCO20082、Hurwitzetal.NEJM2004治疗

持续时间AVF2107g2+2.9安维汀应用至疾病进展 0 2 4 6 8 10 12安慰剂安维汀PFS 0 2 4 6 8 10 12安慰剂HR=0.54p<0.001安维汀+4.4*No16966研究中，绝大部分患者只是应用安维汀至化疗结束目前三十五页\总数四十五页\编于二十三点安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益

应用至疾病进展，获益更多：NO16966研究Saltzetal.ASCO2007Saltzetal.JCO2008进展前持续治疗分析仅包括按照治疗方案持续治疗，在进展前28天内应用最后一剂的患者预估无进展生存率1.0 0 5 10 15 20PFS(月)0.206个月进展前持续治疗组：

PFS10.4vs7.9个月

HR=0.63;

97.5%CI:0.52–0.75;p<0.0001ITT人群:PFS9.4vs8.0个月

HR=0.83;p=0.0023目前三十六页\总数四十五页\编于二十三点HR=0.48p<0.001中位总生存时间安维汀继续治疗组(n=642)05101520253035不含安维汀治疗组(n=531)19.931.8+11.9时间

(月)一线治疗进展后生存时间05101520257.514.1+6.6时间

(月)

ARIES研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长进展后生存期HR=0.52p<0.001不含安维汀治疗组(n=336)安维汀继续治疗组(n=408)Grothey,etal.JCO2008Cohn,etal.ASCO2010(abstractno.3596)*非随机，观察性研究疾病进展后持续应用安维汀治疗可以显著延长生存(包括进展前和进展后总的生存时间)BRiTE研究*：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长总生存期目前三十七页\总数四十五页\编于二十三点安维汀联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的安维汀的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实安维汀联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，安维汀可带来显著的生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69总生存/无进展生存（月）总生存mCRC总生存NSCLC腺癌无进展生存mRCC无进展生存mBC20161284015.610.320.35.811.8目前三十八页\总数四十五页\编于二十三点抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索相关的生物标志物？最合适的疗程？跨线治疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？适合的肿瘤类型？更恰当的疗效评估？目前三十九页\总数四十五页\编于二十三点肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态（vasculogenicmimicry,VM）的结构PAS阳性CD34阴性内有红细胞的管腔认定为VM血管内皮衬有肿瘤细胞的运输血液的管道系统黑色素瘤细胞(绿色)PAS/层粘连蛋白

网络样管道系统(灰色)衬有内皮细胞的血管PAS：过碘酸雪夫反应，是确定VM必须条件目前四十页\总数四十五页\编于二十三点在有VM区域很少看到肿瘤组织

的坏死现象，而附近无VM区域

坏死明显，这说明VM能够独立

地为肿瘤生长提供养分。中国医科大学杨向红教授提供目前四十一页\总数四十五页\编于二十三点

安维汀的潜在生物标志物研究探索在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从安维汀研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估(临床

前>10000;临床>100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF通路的标志物和CECsVEGF通路与安维汀的作用机制紧密相关CECs可能反映了抗血管生成治疗后的变化aRochedataonfile目前四十二页\总数四十五页\编于二十三点安维汀相关生物标志物研究的结果肿瘤组织标志物血浆标志物SNPs在mCRC中，安维汀的疗效与KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53状态以及微血管密度(MVD)无关1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是预后因子而非预测因子6-8ECOG2100研究显示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能与安维汀联合紫杉醇治疗有更好的OS有关10在mCRC中，数据提示VEGF-A水平较高，neuropilin(NRP)水平较低，

可能与PFS改善有关；CD31水平较高，提示与OS改善有关4在mBC中，血中VEGF-A和VEGFR-2水平高，与PFS改善有关9在其他适应症中（E4599,AVI