适应症的变迁

适应症的变迁第1页/共55页心力衰竭慢性心力衰竭是心内科治疗学上的难题，是使患者丧失工作能力，具有较高患病率和死亡率的严重疾患心力衰竭的病死率与临床严重程度相关中、重度心力衰竭的5年病死率可达30-50%11Lancet,1999,353:2001-2007.第2页/共55页心力衰竭的流行病学全球心力衰竭患者人数高达2250万，每年新增约200万1-3美国大约有心力衰竭患者500万，每年新增55万1-3中国35-74岁人群中，心力衰竭患病率为0.9%，患病人数约400万4。其中大约27万人为CRT受益人群1Circulation.2005,112:1825-18522AmJMed.2001,110:6S-13S3EurJHeartFail,2001,22:623-6264中华心血管病杂志.2003，31：3-6第3页/共55页

1009080706050403020100Probabilityofsurvival,%男性(n=237)女性(n=230)TimeafterCHFdiagnosis,years02468101FraminghamHeartStudy(1948–1988)inAtlasofHeartDiseases.2AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2003Update.

心衰患者的生存曲线80%的男性和70%的女性在患心衰之后的8年内死亡第4页/共55页心衰药物进展和死亡率的关系100%75%50%25%ReductionofCHF19851990199520002005第5页/共55页CRT临床试验和适应证发展历程199019982002*美国ACC/AHA/NASPE(HRS)CRT植入指南DDD+短AV间期Hochleitner等改善心功能CRT/D(程控AV)MIRACLEMIRACLEICDI,II改善心功能CRT/D(程控AV/VV)COMPANION/CARE-HF降低死亡率III*IIb*IIa*2005I*十年第一阶段第二阶段第三阶段6第6页/共55页早期CRT临床试验主要验证：运动能力改善6分钟步行距离生活质量中期CRT临床试验主要验证：死亡率住院率新近公布的CRT临床试验：NYHAI/II与传统右室起搏比较CRT可降低死亡线、改善左室重构如超声指标等第7页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2005年ACC/AHA/心衰指南更新

正式命名CRT2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第8页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第9页/共55页Hochleitner等人证实，DDD起搏缩短AV间期，提高心输出量1对象：16例扩心病，III-IV级药物无效方法：DDD起搏器+AV优化结果：通过缩短AV间期使心输出量增加38%意义：双腔起搏加短AV间期可以改善心功能

另几个观察性的研究都证实，双腔短AV起搏对于药物难治性扩张性心衰有所改善2-4第10页/共55页当时的学者对于为何双腔起搏缩短AV间期可使扩张型心肌病患者受益的机制尚知之甚少。假说之一是，由于适时的顺序起搏，减少二尖瓣反流、增加心输出量及动脉压缺乏大型临床支持，缺乏长期数据，甚至没有同类实验重复结果第11页/共55页1998年，ACC/AHA/NASPE首次将药物难治性心衰列入双腔起搏适应证（IIB类）标志着心脏起搏治疗心力衰竭时代的开始适应证：IIB类第12页/共55页1998年ACC/AHA/NASPE指南适应证：IIb（证据等级C）DDD

I度房室传导阻滞PR>300ms左室功能障碍有症状的充血性心衰第13页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第14页/共55页对心衰机制的进一步认识30%-50%充血性心衰患者存在心室内传导缺陷1,2，由此传导缺陷进展导致心室收缩不协调造成心室血流动力学的损伤；并且此缺陷被证实是死亡率增加的一项独立预测因子3右室起搏时左室激动延迟同样导致明显的左室收缩舒张不同步FosterAH、BlancJJ、LeclercqC等人的实验初步证实，双心室起搏对比右心室或AAI起搏可以提升心脏指数：降低全身血管阻力及肺动脉楔压，增加收缩压和V波振幅1.Lancet1994;344:493-8.

2.NEnglJMed1995;333:77-82.3.CurrOpinCardiol1999;14:1-3.第15页/共55页心脏再同步化治疗心脏不同步房室不同步，P-R延长，左室充盈下降双室不同步，QRS＞0.12s，双室收缩不协调上述不同步，均可影响左室收缩功能心房-心室失协调LA:LV房室协调心室间失协调:RV:LV电学上的再协调心室内失协调LVS:LVL机械运动再协调IACB16第16页/共55页工程学的成就导线设计的进步，导线可以进入冠状窦的分支经脉起搏左心室，使得后续的临床试验成为可能这些试验包括：PATH-CHFInSyncMUSTICMIRACLE

这些较大的前瞻性随机试验证实，双心室起搏对于改善心功能的作用：对于NYHAIII-IV、EF降低及QRS变宽的患者，双心室起搏可以缩短QRS时限、增加6分钟步行距离、提高NYHA分级及QOL评分

同时，也验证了之前由LeclercqC、StellbrinkC、SaxonLA等人发表的较小临床试验的结果第17页/共55页MIRACLE研究第一个双盲、多中心、随机对照、前瞻性研究1998–2002年入选标准：缺血性或非缺血性心肌病，心功能III-IV级，LVEF<0.35，LVEDD>55mm，QRS时限>130ms，6分钟步行距离<450mm453例慢性心力衰竭患者随机分为对照组（225例）和CRT组（228例）结果：与对照组相比，CRT组6分钟步行距离增加（P=0.005），心功能好转（P<0.001），生活质量改善（P=0.001）；而且住院率和静脉用药率下降（P<0.05）结论：CRT对伴有室内阻滞的中、重度心力衰竭患者的疗效显著第18页/共55页当时的试验存在的限制但是，并没有实验结果显示双心室起搏可以提高生存率所以，⋯⋯第19页/共55页2002年ACC/AHA/NASPE指南适应证：IIa（证据等级A）CRT-P药物难治性缺血或非缺血性心衰心功能III~IVQRS波时限≥130ms左室舒张末径≥55mmEF值≤35％适应证标准来自于MIRACLE研究！第20页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第21页/共55页荟萃分析–JAMA200351%CRT降低进行性心力衰竭死亡危险CONTAKCDInSyncICDMIRACLEMUSTIC总体23%CRT降低总死亡危险29%CRT降低心力衰竭住院危险JAMA2003，289：730-740第22页/共55页COMPANION研究结果与最佳药物治疗相比，CRTD可有效降低患者总死亡率01202403604806007208409601080100806040200天无终点事件患者比例%第23页/共55页CARE-HF研究结果与最佳药物治疗相比，CRT可有效降低患者死亡率未死亡患者比例%天36%P<0.002死亡危险第24页/共55页2005年ACC/AHA心衰指南适应证：I（证据等级A）CRT-P/DEF值≤35％窦性心率NYHAIII-IV优化药物治疗后仍心脏不同步，QRS>120ms无禁忌症适应证标准来自于COMPANION及CARE-HF研究！第25页/共55页26CRT---I类适应证进展同时满足以下条件：缺血性或非缺血性充分抗心力衰竭药物治疗依旧NYHAIII/不必卧床的IV窦性心律EF≤35%LVEDD≥55mmQRS≥120ms伴有心脏运动不同步中华心律失常学杂志,200610(2):90-1022010，CRT工作组㈠Ⅰ类适应证：同时满足以下条件者可植入有/无ICD功能的CRT：

1.缺血性或非缺血性心肌病

2.充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能分级仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级

3.窦性心律

4.左心室射血分数≤35%5.QRS波时限≥120ms.

第26页/共55页指南局限性尚未有足够数据给出对于:RBBB及室内阻滞AF轻度传导异常起搏器依赖轻度心衰等第27页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第28页/共55页当时临床争议在AbrahamWTal1的临床中，约2/3的CRT组患者表现出临床反应，对照组有1/3。目前仍难以预测和解释临床反应的不一致。现有的临床证据显示，QRS>150ms的患者人群CRT临床反应率最高，但是超声证实的心室内不同步同样可以存在于QRS<120ms的患者中。没有大型临床显示对于QRS不延长的患者可以从CRT中获益，即使通过超声检查不同步2

。1.NEnglJMed.2002;346:1845–53.2.NEnglJMed.2007;357:2461–71.第29页/共55页QRS时限与同步性的关系Bleeker,Molhoek,Baxetal.,JCE2004;15:544-549研究结论：在QRS宽度<120ms的患者中，仅有27%的患者存在LV不同步而QRS宽度>120ms的患者中,仍有约30%的患者LV不同步不显著，这可能是CRT治疗有30%疗效不佳的原因30%第30页/共55页当时临床争议之前的临床几乎入选窦性合并LBBB的患者。目前，有限的关于永久性房颤患者的前瞻性研究显示，如果患者QRS时限延长，同样可以从CRT中获益，尤其对于房室结消融的患者及右心室起搏依赖的患者1、2

。目前没有足够的证据给出对于RBBB、其他传导异常或由于长期RVA起搏引起QRS延长的患者的CRT建议。

第31页/共55页心衰患者房颤患病率与心力衰竭严重程度相关NYHAI级：5％NYHAII-IV级：20％NYHAIII-IV级：30％NYHAIV级：40％心力衰竭患者房颤患病率MaiselWH,etal.JAmCardiol2003;91;2D-8DBaldassroniS,etal.EurHeartJ2002;23:1692-169832第32页/共55页CRT：AFMusticOpsiteMilosmascotGuidelineIIa(Guidelines:2006CSPE;2007ESC;2008ACC/AHA/HRS)33第33页/共55页当时临床争议再同步治疗对于心功能I-II级心衰患者尚未被证实有效。目前正在进行的临床希望观察早期利用CRT介入预防心功能发展至III级，避免或逆转心室传导延迟而发生的心脏重构。目前并不明确，当不合并QRS延时的患者植入ICD时，是否应当考虑CRT，即使可以预期其需要频繁的右室起搏。第34页/共55页2008ACC/AHA/HRS植入性器械指南中，对于CRT的推荐采用了同2005一致的临床证据，却增加了IIa及IIb共三条适应证.第35页/共55页2008年ACC/AHA/HRSCIED指南适应证：I（证据等级A）CRT-P/DEF值≤35％窦性心率NYHAIII-IV优化药物治疗后仍心脏不同步，QRS≥120ms无禁忌证适应证标准来自于COMPANION及CARE-HF研究！第36页/共55页2008年ACC/AHA/HRSCIED指南适应证：IIa（证据等级B）CRT-P/DEF值≤35％AFNYHAIII-IV优化药物治疗后仍心脏不同步，QRS≥120ms适应证：IIa（证据等级C）CRT-PEF值≤35％NYHAIII-IV优化药物治疗心室起搏依赖适应证：IIb（证据等级C）CRT-PEF值≤35％NYHAI-II优化药物治疗植入ICD或起搏器，预期心室起搏依赖第37页/共55页38CRT---I类适应证进展同时满足以下条件：缺血性或非缺血性充分抗心力衰竭药物治疗依旧NYHAIII/不必卧床的IV窦性心律EF≤35%LVEDD≥55mmQRS≥120ms伴有心脏运动不同步中华心律失常学杂志,200610(2):90-1022010，CRT工作组㈠Ⅰ类适应证：同时满足以下条件者可植入有/无ICD功能的CRT：

1.缺血性或非缺血性心肌病

2.充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能分级仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级

3.窦性心律

4.左心室射血分数≤35%5.QRS波时限≥120ms.

第38页/共55页中国CRT指南--2010㈡Ⅱa类适应证：1.慢性心房颤动患者，合乎Ⅰ类适应证的其他条件，可行有/无ICD功能的CRT治疗（部分患者需结合房室结射频消融以保证有效夺获双心室）。2.左心室射血分数≤35%，符合常规心脏起搏适应证并预期心室起搏依赖的患者，NYHA心功能Ⅲ级及以上。3.左心室射血分数≤35%，已植入心脏起搏器并心室起搏依赖者，心脏扩大及NYHA心功能Ⅲ级及以上。4.充分药物治疗后NYHA心功能分级Ⅱ级，左心室射血分数≤35%，QRS波时限≥120ms。㈢Ⅱb类适应证1．最佳药物治疗基础上左心室射血分数≤35%、NYHA心功能I或II级的心力衰竭患者，在植入永久起搏器或ICD时若预期需长期心室起搏可考虑植入CRT。39第39页/共55页CRT适应证的发展历程1998年IIB类

2002年IIa类2005年I类2008年I类

补充房颤及升级2010年ESC增补轻度心衰I类2002年双心室起搏1998年短AVDDD起搏第40页/共55页REVERSE研究设计一级终点:心衰的临床综合反应恶化%主要的二级终点:左室容量指数(LVESVi)主要入选标准NYHAClass:NYHAII或先前有症状的NYHAILVEF:≤40%QRSDuration:≥120msec研究中心:73centres:US(37);Canada(1);Europe(35)资助:Medtronic基线评估随机2:1双盲CRTOff(n=191)CRTOn(N=419)LindeC,etal.JAmCollCardiol.2008;52:1834-43.DaubertC,etal.JAmCollCardiol2009;54(20):1837-46.CRTOff(n=82)CRTOn(N=180)12Months24Months(Europe)41第41页/共55页REVERSE主要二级终点:

LVESVi平均变化12Months1P<0.000124Months2P<0.00011LindeC,etal.JAmCollCardiol.2008;52:1834-43.2DaubertC,etal.JAmCollCardiol2009;54(20):1837-46.42第42页/共55页NumberatRisk CRTOFF8279767039

CRTON1801761731687762%reductionwithCRTREVERSE24-months:第一个临床研究显示在NYHAII患者中降低第一次HF住院或死亡62%…43第43页/共55页MADITCRT研究设计一级终点:全因死亡,或非致命的心衰事件主要入选标准NYHAClass:任何病因的NYHAII;心梗后NYHAILVEF:≤30%QRSDuration:≥130msec研究中心:110centres:US(88);Europe(20);Canada(2)资助t:BostonScientific基线评估随机3:2非盲ICDOnly(N=731)CRT-D(N=1089)平均随访29个月MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.44第44页/共55页MADIT-CRT显示在NYANI/II患者中：

CRT-D减少34%的全因死亡或心衰事件风险34%reductionwithCRTMADITCRT证实了REVERSE:CRT减少死亡或心衰事件45MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.第45页/共55页MADITCRT：

超声LV容积和EF一年的平均变化P<0.001P<0.001P<0.001MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.46第46页/共55页Resynchronization–Defibrillationfor

AmbulatoryHeartFailureTrial

RAFTAnthonyS.L.Tang,M.D.,GeorgeA.Wells,Ph.D.,Ma