第6章胆碱受体激动药

第6章胆碱受体激动药第一页，共41页。Chapter6

胆碱受体激动药

分为

直接拟胆碱药──作用于受体

间接拟胆碱药──抑制AchE第二页，共41页。M样作用─────（M样症状）1/瞳孔缩小、睫状肌收缩──（缩瞳、眼痛、视力模糊）2./腺体泪腺、汗腺、唾液腺──（流泪、流涎、盗汗）3/平滑肌胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌

──（恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿）4/心血管心脏血管扩张──（心率

、血压

、心音

）5/中枢神经系统－－－先兴奋，后抑制第三页，共41页。N样作用─────（N样症状）1./N1受体兴奋（全部神经节兴奋）心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）＋M样作用的1/3──（心率

、血压

＋M样症状的1/3）2./N2受体兴奋骨骼肌收缩

──（肌震颤、麻痹）Ach仅作为工具药使用，临床无应用价值。第四页，共41页。第一节M胆碱受体激动药完全拟胆碱药乙酰胆碱Acetylcholine（CH3）3N+－CH2－CH2OCOCH3季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极易水解，作用极短，只作工具药，作用于全部胆碱受体。假若全身M和N受体兴奋会出现M样作用和N样作用，严重化则成为相应“症状：第五页，共41页。毛果云香碱,Pilocarpine

,匹鲁卡品为叔胺化合物，易吸收，作用于全部M受体，产生M样作用，中毒时产生M样症状。

仅用于眼科，只介绍对眼睛的作用：1.眼睛作用1./缩瞳（miosis）

虹膜M受体（动眼神经支配）环状肌收缩缩瞳。第六页，共41页。2./降低眼压房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出后房瞳孔前房角间隙滤帘巩膜静脉窦静脉青光眼glaucoma房水回流障碍眼压Pilocarpine缩瞳虹膜根部变薄角间隙扩大滤帘、静脉窦扩张房水回流

眼压

3./调节痉挛Pilocarpine－睫状肌M受体→肌收缩→悬韧带放松→晶状体变凸→屈光度增大→只能看近物。即：睫状肌痉挛调节于近视状态。第七页，共41页。2.临床应用1./青光眼1－2％

溶液

或

油膏（20分起效－75分高峰－维持4～8小时）。2./虹膜睫状体炎

与散瞳药交替使用，以散瞳为主（松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连。3./抵销阿托品散瞳不良后果。4./口干燥症▼3.注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收M样症状。第八页，共41页。第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第九页，共41页。抗胆碱酯酶药（Anticholinesterasedrugs）（一）

AchE和Ach的水解过程1.AchE（四迭体构成），每一亚单位MW8万，有两个结合位点：阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引；酯解部位碱基N（组氨酸残基）与酸性OH（丝氨酸残基）共价H，增加了丝氨酸OH的亲核性，易与AchE的羰基C结合。2.Ach的水解过程Ach+AchE──复合物──酯解出胆碱＋乙酰化AchE─＋H2O─水解出胆碱＋乙酸＋AchE（2～3微秒）第十页，共41页。1.新斯的明（Neostigmine）

季铵类，口服不易吸收（为注射的10倍量），不易透过BBB和角膜。1/作用原理

与Ach竞争AchE结合，但neostigmine水解慢（2～4小时）──使Ach──M样和N样作用。2/药理作用

对骨骼肌最强（抑制AchE、促进Ach释放、直接兴奋N2受体）；其次是胃肠道、膀胱平滑肌；心肌。第十一页，共41页。3/临床应用

（1）重症肌无力

（Myastheniagravis,自身免役性疾病，发病率0.05%,N2受体抗体，终板N2受体数减少70～90％），15min起效，维持2～4h，过量引起“胆碱能危象”—持久去极化，加重肌无力,主张加用抗体抑制剂(prednisolone)或免疫抑制剂(硫唑嘌呤，Azathioprine)。（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。（3）

阿托品中毒解救外周症状。（4）

非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救（5）阿托品中毒解救（仅外周症状）第十二页，共41页。

2.毒扁豆碱Physostigmine（eserin依色林）为叔铵化合物，易吸收，易进入中枢。

特点：主要用于青光眼（0.25%）,作用快速，强于pilocarpine，持久（1～2天）,但有刺激性。吸收后有M样和N样作用，注意点眼后压迫内眦2.中药麻醉（scopolamine）的催醒（毒扁豆碱小剂量兴奋，大剂量抑制）和阿托品中毒解救某些胆碱酯酶抑制剂可治疗阿尔茨海默氏病第十三页，共41页。有机磷中毒及解救一有机磷酸酯类Organophosphates（一）基本结构农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果（还有肽类和非有机磷类杀虫剂）

化学毒气：沙林、塔朋、索曼

有机溶剂：

增塑剂

（二）中毒原理：过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生成的磷酰化-AchE难水解，一定时间后（4h左右）酶老化（一个烷氧基断裂）永远失去活性，新酶生成要15～30天。第十四页，共41页。（三）中毒症状

轻度：M样症状

中度：M+N样症状3.

重度：M＋N＋CNS症状先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）───抑制（昏迷、呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）──死亡。第十五页，共41页。（四）有机磷中毒的解救1解救原则：清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1％盐水洗胃）

支持疗法（吸氧，输液，维持血压）

Atropine（早用，足量，反复，维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部M样症状

，N1症状和CNS症状解磷定恢复AchE活性，立刻消除N样症状。

第十六页，共41页。2解救药物：碘解磷定（pralidoximeiodide,派姆PAM）1）药理作用胆碱酯酶复活剂(cholinesterasereactivitor)肟基：＝N－OH的羟基比AchE丝氨酸的OH亲核性更强，与磷酰基的磷形成共价键磷酰化解磷定从尿排除AchE活性恢复。早期应用可以直接与有机磷结合保护AchE。2）临床应用静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用。碘解磷定（PAM）静脉给药；氯解磷定（PAM－Cl）水溶性高，稳定，不良反应少，可肌注，可静注，逐渐取代PAM。第十七页，共41页。第八章胆碱受体阻断药——M胆碱受体阻断药Anticholinergicdrugs

可逆性阻断M受体（M1、M2、M3）药品有

：阿托品（消旋莨菪碱），

山莨菪碱（羟化阿托品，中国学者1965年），东莨菪碱（左旋），后马托品，樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者1970年）

以阿托品为代表第十八页，共41页。

阿托品Atropine（一）作用原理1.选择性竞争性阻断M受体2.大剂量阻断N1受体3.大剂量直接扩张血管4.中毒量明显中枢兴奋第十九页，共41页。（二）药理作用及相应临床应用1.眼睛作用1/散瞳－括约肌M受体阻断，1支配的开大肌占优势应用：散瞳查眼底（维持1－2周，现多用Homatropine）；虹膜睫状体炎（与缩瞳药交替）2/升高眼压－原理与Pilocarpine相反──

为不良反应3/调节麻痹－睫状肌松弛，悬韧带紧张，晶状体扁平，固定于远视──验光、配镜（多用于儿童）第二十页，共41页。2.腺体作用唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感，分泌减少

─麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）；盗汗、流涎。3.平滑肌作用胃肠道、膀胱、支气管－

平滑肌，括约肌─胃肠道绞痛，对肾和胆绞痛较差，需加用镇痛药；尿频、尿急、遗尿症；用于止喘但痰粘难咳出，多用异丙基阿托品（异丙托溴铵，为季铵），也用于气管插管时减少反射性喉痉挛。第二十一页，共41页。4.心血管作用1/心率－

小量心率（阻断突触前M2，使Ach释放

，以前认为兴奋迷走中枢），较大剂量使心率

应用：窦性心动过缓。2/房室传导

用于：房室传导阻滞。3/解救：有机磷中毒的解救。4/大剂量解除小血管痉挛

用于：感染中毒性休克（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）。第二十二页，共41页。（三）不良反应及注意事项1.常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。2.中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）──可用Pilocarpine,Neostigmine，physostigmine。（了解原理，灵活应用）3.禁忌：

青光眼（失明），前列腺肥大（排尿困难），幽门梗阻。第二十三页，共41页。其它M受体阻断药简介（与Atropine比较特点）东莨菪碱山莨菪碱后马托品哌仑西平普鲁本辛第二十四页，共41页。（一）山莨菪碱（Anisodamine,654－1和2）1965年在中国唐古特莨菪中提取生物碱。结构：羟化阿托品。作用比阿托品弱，对心血管和平滑肌有选择作用；腺体、瞳孔作用极弱（为阿托品的1/15），几乎无中枢作用。应用：感染中毒性休克、内脏绞疼、血管及凝血性疾病：脑血栓、脑栓塞、血栓性静脉炎、突发性耳聋、脑血管痉挛、血管神经性头痛。

第二十五页，共41页。（二）东莨菪碱（Scopolamine）左旋生物碱，作用类似阿托品区别在于：

眼睛作用快而短、腺体作用强于阿托品；心血管和平滑肌作用弱于阿托品；中枢作用强，为镇静作用，大剂量催眠，麻醉。临床应用：1.麻醉前给药（腺体作用强，中枢抑制）；2.晕动病（皮层抑制，前庭功能抑制，胃肠道抑制）；3.震颤麻痹（中枢抗胆碱），减轻流涎，震颤和肌肉强直。第二十六页，共41页。（三）人工合成品1.后马托品（Homatropine）──散瞳查眼底，作用快、短（1－3天）。2.托吡卡胺(tropicamide)──1/4天。2·

普鲁本辛（Probanthine）──对胃肠道作用强有选择性，治疗腹痛和胃、十二指肠溃疡（与H2阻断剂合用如西米替丁cimetidine合用效佳）3.哌仑西平（pirenzepine）为M1阻断剂，抑制胃酸分泌，常与H2阻断剂合用治疗胃和十二指肠溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤、。

第二十七页，共41页。

第九章胆碱受体阻断药——N受体阻断药骨骼肌松弛剂（Skeletalmuscularrelaxants）作用部位在运动终板处，阻碍运动神经冲动的传递──骨骼肌松弛（辅助麻醉进行外科手术）一.去极化型肌松药琥珀酰胆碱（Suxamethonium,司可林Scoline）结构：Ach·Ach（缩合的双胆碱,或二胆碱酯）第二十八页，共41页。1.作用原理：不易被AchE水解，类似高浓度Ach持续在终板处起作用，开始时短暂的肌束颤动（肌群去极化先后不同）随之肌肉松弛（由两相构成，第1相持续去极化，Na+通道失活态，不应期态；第2相脱敏感相，复极化但对Ach无反应）。2.药理作用iv10～30mg，短暂肌颤，1min内肌肉松弛（以颈部肌群最强，其次为四肢肌肉，呼吸肌最弱），持续5min。3.临床应用气管插管，气管镜，食道镜，较长时间手术需静脉点滴。第二十九页，共41页。1.不良反应及注意

☆青光眼病人，白内障晶体手术摘除禁用（短暂眼外肌收缩，眼压升高）。

☆高血钾病人（脑外伤，烧伤，大损伤K＋到细胞外，肾功能不全高血K＋）──因为肌肉持久去极化，胞内K＋外流，高血钾使心脏骤停或心律失常。

☆遗传性血浆AchE活性过低（Scoline主要由血浆中胆碱酯酶－假性胆碱酯酶水解），易中毒。