第2章-药物代谢动力学-康

第2章-药物代谢动力学-康第一页，共60页。Introduction药物产生作用的前提条件：A:到达作用部位B:在作用部位有一定的浓度C:在作用部位维持一定时间第二页，共60页。药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程

主要研究内容为两部分：第三页，共60页。处置过程（disposition）

药物在体内的过程，是机体对药物的处置过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运transportation转化transformation第四页，共60页。一、药物的跨膜转运non-carriertransport被动转运（passivetransport）activetransportcytosis转运方式被动转运主动转运

膜动转运第五页，共60页。被动转运passivetransport被动转运(passivetransport):指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运特点：①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平第六页，共60页。生物膜药物通过细胞膜的方式：

1.简单扩散（simplediffusion）2.滤过（filtration）

3.易化扩散（facilitateddiffusion）第七页，共60页。外内简单扩散载体转运膜孔滤过第八页，共60页。

影响跨膜转运的因素：

（1）分子量：分子量越小，越容易透过膜（2）溶解性：极性小，脂溶性大，易透过膜（3）解离性：解离度越小，越容易透过膜（可改变）

离子障（iontrapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。（4）药物的pKa及所在环境的pH值第九页，共60页。弱酸性药物弱碱性药物Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]Ka=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]解离型非解离型pH=pKa[BH+]=[B]HAH+Ka+A-BH+H+Ka+B解离型非解离型pKa即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。第十页，共60页。pH对药物的影响第十一页，共60页。药物的pKa值与药物是弱酸性药物还是弱碱性药物无关。当pKa与pH的差值以数学值增减时，解离型与非解离型药物浓度的比值以指数值相应变化。弱酸性药物在pH值低的环境中解离度小，所以在胃液中即可被吸收；在酸化的尿液中也易被肾小管重吸收。反之，亦然。弱碱性药物在在pH值高的环境中解离度小，所以在碱性的肠液中易被吸收，在碱化的尿液中易于被再吸收。第十二页，共60页。

例：丙磺舒的

胃液pH=1.4血液=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]第十三页，共60页。主动转运activetransport主动转运:

指药物不依赖浓度差进行跨膜转运。特点：①需要载体②消耗能量③转运时有饱和现象④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象⑤当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止第十四页，共60页。膜动转运(cytosis)1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）第十五页，共60页。被动转运主动转运顺浓度梯度转运可逆浓度梯度转运不耗能耗能不需载体需载体无饱和现象有特异性、饱和性竞争抑制现象

转运速率与膜两侧浓度差成正比被动转运与主动转运的比较第十六页，共60页。1.吸收（absorption）定义：指药物从给药部位进入体循环的过程。大多数的药物的吸收过程属于被动转运，少数属于主动转运。吸收快---显效快；吸收多——作用强。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤。

静脉注射直接入血，不存在吸收相。

二、药物的体内过程第十七页，共60页。影响吸收的因素：1理化因素2首过消除（first-passelimination）3吸收环境

药物在通过肠黏膜及肝脏时部分被代谢灭活，而使进入体循环的量减少。第十八页，共60页。

药物吸收后随血液循环向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。

药物自血浆消除的方式之一；大多数为被动转运；若为主动转运，则药物主要集中在某一特定器官。碘

再分布（redistribution）：指吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织输送的现象。硫喷妥→先在血流量大的脑发挥麻醉作用→向脂肪组织分布→效应消失。2.分布（distribution）：第十九页，共60页。影响分布的因素1与血浆蛋白结合2体内特殊屏障3组织亲和力血脑屏障(bloodbrainbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)第二十页，共60页。与血浆蛋白的结合白蛋白、β-球蛋白、酸性糖蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时失活，贮库；药物作用时间延长；饱和性，竞争和排挤。动态平衡疏松，可逆第二十一页，共60页。3.药物的代谢（metabolism）代谢：是指药物在体内发生的化学结构的改变及药物的转化(transformation)或称生物转化(biotransformation)。代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺

药物代谢时相和类型

Ⅰ相反应氧化、还原、水解Ⅱ相反应结合第二十二页，共60页。转化的结果

（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，强度改变第二十三页，共60页。药物代谢酶

（drugmetabolizingenzymes）专一性酶AChECOMTMAO非专一性酶肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）（肝药酶）第二十四页，共60页。药物代谢酶的特性

ContentTitle

ContentTitle选择性低变异性较大易受外界因素诱导或抑制⑴⑵⑶第二十五页，共60页。药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

：能够增强酶活性的药物

酶抑制剂(enzymeinhibiter)

：

能够减弱酶活性的药物

自身诱导作用（苯巴比妥，加速自身代谢）第二十六页，共60页。常用的药酶诱导剂及受影响的药物

诱导剂受

影

响

的

药

物

巴比妥类

巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环素、苯妥英钠、可的松、奥美拉唑

苯妥英钠

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑

第二十七页，共60页。常用药酶抑制剂及受影响的药物

抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼

双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林第二十八页，共60页。4.排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾排泄；胆汁排泄；其他途径：第二十九页，共60页。

肾小球滤过(glomerularfiltration)

肾小管分泌(activetubulesecretion)肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

1．肾排泄

竞争分泌系统第三十页，共60页。

弱酸性药物

弱碱性药物

阿司匹林

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药丙磺舒 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物第三十一页，共60页。（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等第三十二页，共60页。一）、药物浓度-时间曲线（concentration-timecurve）

给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图—时量曲线三药物代谢动力学的一些基本概念第三十三页，共60页。中毒浓度血药浓度（C）有效浓度2（Tmax）时间（T）164387059（Cmax）潜伏期持续期残留期血药浓度-时间曲线起效代谢排泄吸收分布第三十四页，共60页。积分XChCldCdt=KDS•=kCdCdtlogCt=

kt+logC0二）、药物的转运速率及速率常数被动转运为定比转运，属于一级动力学第三十五页，共60页。血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=－2.303一级动力学消除的时量曲线第三十六页，共60页。2.主动转运=dCdtKm+CVmax•C当Km＞＞C时，则•CVmaxdCdt=Km当C

＞＞Km时，则dCdt=VmaxdC／dt=-ke-dC／dt=kCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程k定比转运，一级动力学定量转运，零级级动力学第三十七页，共60页。血药浓度C0213t40零级动力学消除时量曲线t血药浓度logC0第三十八页，共60页。三）、药物消除动力学（药物消除过程中血药浓度的衰减规律）

用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除。一级消除动力学（first-orderkinetics）零级消除动力学（zero-orderkinetics）

第三十九页，共60页。一级消除动力学（first-orderkinetics）dCdt=-KCC：原始浓度药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除。logCt=

kt+logC0第四十页，共60页。一级消除动力学的特点：单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定；t1/2恒定；为等比消除，消除速率不变；纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；大多数药物属此类消除。第四十一页，共60页。药理学

指药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）进行消除，也称为定量消除。

零级消除动力学

(zeroordereliminationkinetics)=keC0dCdtCt=C0–ket第四十二页，共60页。零级消除动力学的特点：单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除；t1/2不恒定，随给药量而改变消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线第四十三页，共60页。1.峰浓度Cmax四）、药动学参数计算及意义Cmax：指用药后能达到的最高药物浓度第四十四页，共60页。时间（h）Areaundercurve血药浓度（%）2.药时曲线下面积与吸收入血的药量成正比，反映药物进入体循环的相对量。第四十五页，共60页。

指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度，以吸收的百分数表示。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（对照药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F'=F=AD×100%

3.生物利用度(bioavailability),F第四十六页，共60页。4.表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）

分布达到平衡后，理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。进行血药浓度和药量的换算。第四十七页，共60页。

血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2e零级动力学消除的药物

t1/2

0/ke

5.半衰期（half-life,t1/2）第四十八页，共60页。了解半衰期有助于：设计最佳给药间隔；预计停药后药物从体内消除的时间；预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。第四十九页，共60页。半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量第五十页，共60页。

6.清除率(Clearance)

来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其他 计算公式：CL=Vd·ke=A/AUC第五十一页，共60页。8.消除速率常数（ke、K）K值为转运速率常数（零级动力学消除时，K=Vmax）任何时刻血浆中药物以恒定的百分比消除，单位为h-1不随时间