第02章-药物代谢动力学

第02章-药物代谢动力学第一页，共59页。内容提要第一节药物分子的跨膜转运

滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型

第四节药物消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系

一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度

第六节药物代谢动力学重要参数

半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化

维持量负荷量第二页，共59页。教学基本要求掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。第三页，共59页。Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第四页，共59页。DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第五页，共59页。第一节第二章DrugTransport药物分子的跨膜转运第六页，共59页。一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过第七页，共59页。简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散第八页，共59页。1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关第九页，共59页。酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第十页，共59页。Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH第十一页，共59页。A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101第十二页，共59页。某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题第十三页，共59页。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（Filtration）第十四页，共59页。毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过第十五页，共59页。3．主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：第十六页，共59页。4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能第十七页，共59页。药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二节第十八页，共59页。从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)第十九页，共59页。胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 胃 小肠 100大肠 Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度第二十页，共59页。首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物第二十一页，共59页。（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全第二十二页，共59页。（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2

)（4）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。第二十三页，共59页。药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood第二十四页，共59页。脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution第二十五页，共59页。血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”第二十六页，共59页。DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding第二十七页，共59页。血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成第二十八页，共59页。胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）第二十九页，共59页。3.代谢（生物转化)

Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾第三十页，共59页。PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式第三十一页，共59页。药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系第三十二页，共59页。药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日第三十三页，共59页。排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式第三十四页，共59页。LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄第三十五页，共59页。体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节第三十六页，共59页。一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服第三十七页，共59页。hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs第三十八页，共59页。二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life第三十九页，共59页。药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%第四十页，共59页。药物消除动力学EliminationKinetics第二章第四节第四十一页，共59页。

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级第四十二页，共59页。低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学第四十三页，共59页。药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五节第四十四页，共59页。血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变第四十五页，共59页。单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）第四十六页，共59页。体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数第四十七页，共59页。DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L第四十八页，共59页。

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义第四十九页，共59页。

药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：第五十页，共59页。同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品第五十一页，共59页。药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization第二章第六节第五十二页，共59页。一、靶浓度（targetconcentration）安全有效的平均稳态血浆药物浓