斑块逆转与他汀类药物课件

斑块逆转与他汀类药物课件第一页，共28页。概述斑块与ACS他汀类在逆转斑块中的作用他汀的安全性第二页，共28页。多数心肌梗死由轻度狭窄引起Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.

FalkEetal,Circulation,1995.维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键狭窄严重时的斑块,急性改变少见轻中度狭窄时的斑块,常为多发性轻中度狭窄时的斑块,引发大多数临床事件

治疗易损斑块--ACS治疗关键第三页，共28页。他汀类：多方位抗动脉粥样硬化药物降脂作用

4S试验降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比传统类降脂药物更为有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能并稳定动脉粥样硬化斑块等作用第四页，共28页。他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反应恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应*关于以上4项作用和作用机理，他汀之间有显著的差异第五页，共28页。他汀类调脂以外作用的循证证据MAAS--辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化REVERSAL研究--大剂量他汀对动脉粥样斑块的作用MRI研究--辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转CASHMERE--阿托伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的作用第六页，共28页。随机,双盲,多中心研究,研究在多大程度上、以何种速度降低血脂可以使弥散性和局灶性冠状动脉粥样斑块消退381名冠心病患者随机接受饮食治疗加辛伐他汀20mg/天或饮食治疗加安慰剂治疗观察4年.基线、2年和4年接受定量冠脉血管造影,评估平均及最小管腔直径和平均管腔狭窄EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma:TheMulticentreAnti-AtheromaStudy(MAAS）Lancet1994;344:633-38MAAS--辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用第七页，共28页。40例患有高脂血症，缺血性心脏病，和未接受血管重建的冠脉狭窄不显著的男性ACS患者基线,低脂饮食3个月后接受辛伐他汀40mg/天治疗12个月接受冠状动脉血管内超声（IVUS)检查，评估斑块＋中膜的体积,外弹性膜体积和管腔体积改变RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy.Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究

--辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化治疗12个月LDL-C降低

46.3%辛伐他汀能显著缩小斑块体积第八页，共28页。REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日与基线相比与基线比JAMA.2004斑块体积变化，%随机、双盲对照设计，502例稳定型冠心病患者随机分为2组，分别应用大剂量阿托伐他汀(80mg/d)与常规剂量普伐他汀(40mg/d)治疗随访18个月，应用IVUS检测冠状动脉粥样硬化斑块体积的变化。第九页，共28页。IVUSVSREVERSALIVUSREVERSAL入选病人冠心病；TC5.0mmol/l;LDL-C>3.5mmol/l冠脉内狭窄<50％冠心病例数/随访时间40/12个月655/18个月治疗用药ZOC40mgProva40mgVs.Atova

80mg疗效LDL-C：-46.3%TC:-31%LDL-C:-25%Vs-46.3%TG:-7%Vs-20%HDL-C:+6%Vs+3%CRP:-5%Vs-36%主要结果斑块面积较基线显著下降6.3%P=0.002斑块进展强化组较一般治疗组有显著差别斑块总体积较基线下降0.4%P=NSJAMA.2004JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第十页，共28页。LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging.Circulation.2002;106:2884-2887.MRI研究--辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转第十一页，共28页。153例有家族性高脂血症的患者经过6周洗脱期，2年辛伐他汀80mg的治疗，通过超声评估颈动脉和股动脉的内膜-中膜厚度的平均变化RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima-MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia.ArchInternMed.2003;163:1837-1841国际治疗档案2003;163:1837-1841超声研究--辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究第十二页，共28页。CASHMERE

CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost-MenopausalWomen:aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo研究目的：

评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度(cIMT)的作用，疗程12个月研究人群

399例绝经后妇女，年龄≤70岁；LDL-C≥130-190mg/dL(3.37-4.92mmol/L)，TG≤4g/L(4.52mmol/L)，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月，或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究）研究设计

随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时12个中心；法国54个中心，荷兰3个中心）研究期限

第一例患者于2003年1月17日入组，最后一例患者于2006年7月14日结束观察SimonTetal.,Fundamental&ClinicalPharmacology18(2004)131–138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第十三页，共28页。CASHMERE:基线资料安慰剂(n=206)阿托伐他汀(n=192)年龄(岁)57.757.1总胆固醇(mmol/L)6.4966.465甘油三酯(mmol/L)1.3561.351HDLchol(mmol/L)1.7161.738LDLchol(mmol/L)4.1484.108hs-CRP(mg/L)1.932.17cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6981(0.118)P=NSforallPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第十四页，共28页。CASHMERE:十二个月时的治疗变化安慰剂(基线)安慰剂(第12月)阿托伐他汀(基线)阿托伐他汀(第12月)治疗差异总胆固醇(mmol/L)6.56.46.54.6p<0.0001甘油三酯(mmol/L)1.361.411.361.08p<0.0001HDL-C(mmol/L)1.721.751.71.77ns(p=0.277)LDL-C(mmol/L)4.183.984.12.36p<0.0001hs-CRP(mg/L)1.932.272.172.46ns(p=0.702)cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6960(0.118)0.6981(0.118)0.7102(0.117)P=0.288(ns)PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第十五页，共28页。有创无创QCAIVUSMRIIMT辛伐他汀（舒降之）一致的斑块研究证据对动脉粥样硬化斑块一致的治疗益处剂量（d）20mg--40mg--80mg明显优于其它他汀类药物Why第十六页，共28页。ACS患者的早期预后与HDL-c显著相关

1,032持续的ACS患者，植入了药物洗脱支架(DES)低水平HDL-C组(n=550),男性<40mg/dl;女性<45mg/dl(均值=32+/-7mg/dl)正常/高水平HDL-C组(n=482),男性>40mg/dl;女性>45mg/dl(均值=55+/-19mg/dl)终点:在30天和1年时，发生死亡;Q-波MI,TLR和MACE他汀使用率很高(每组均达到98%)

在低水平和高水平HDL组中，LDL-C基本相同(102&108mg/dl)(P=0.26)AmJCardiol2006;98:711-717第十七页，共28页。ACS早期和晚期死亡率:

低水平和高水平HDL患者的比较AmJCardiol2006;98:711-717第十八页，共28页。治疗中的血脂参数与第六周至第十六周缺血事件之间的关系如果在第六周把LDL-C的值按由小到大进行4分位,在第六周时的LDL-C或LDL-C从基线到第六周时的绝对变化的4个分位值与第六周至第十六周的事件数之间没有明确的关系.无论是对于所有参与研究的患者还是药物组或安慰剂组的患者的第六周时LDL-C的4分位值,都没有呈现出明确的关系.第六周时的TC值或TG值或这些参数从基线到第六周的变化值与第六周至第十六周的事件数之间都没有明确关系.相反,第六周时HDL-C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者,在第六周至第十六周期间的事件危险显著降低,HR=0.520,p<0.02.EuropeHeartJournal(2005)26,890-896HDL-C,不是LDL-C,影响ACS患者的早期预后

第十九页，共28页。Dr.EugeneBraunwaldIDEAL研究：舒降之20mg临床获益与阿托伐他汀80mg相同同样的解释：舒降之升高HDL-C优于阿托伐他汀Circulation2006;113:1406-1414JAMA294:2437-45,2005A-Z和PROVE-IT比较：舒降之80mg与阿托伐他汀80mg一样有效HDL-c在ACS或稳定CHD研究中的作用第二十页，共28页。等效LDL-C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀

HDL-C与ApoA-ICurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50第二十一页，共28页。辛伐他汀可以显著提高

胆固醇逆向转运功能ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以显著提高此类患者胆固醇逆向转运过程中需要的多种生物活性分子的表达JAtherosclerThromb2008;15:000-000第二十二页，共28页。辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.20,NO.7,2004,1087–1094p<0.001p=0.001p<0.001p=nsp<0.002p<0.001p<0.001p=nsp=ns相对基线的变化研究表明HDL2更能促进胆固醇逆向转运第二十三页，共28页。4S研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀安