革兰氏阳性球菌耐药现状及防治对策湖南

革兰氏阳性球菌耐药现状及防治对策湖南第1页/共120页2023/5/42我国革兰阳性致病球菌的耐药现状及防治对策第2页/共120页2023/5/43主要内容一、致病微生物耐药———世纪难题!二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生三、革兰阳性致病球菌的耐药现状四、多重耐药球菌的耐药机理五、革兰阳性球菌感染的防治对策第3页/共120页2023/5/44一、致病微生物耐药----世纪难题!第4页/共120页2023/5/45第5页/共120页2023/5/46美国统计数据*2005-2007年每年预计有超过9万人严重感染MRSA病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。*每年因耐药性感染多花400亿美元，其中仅因抗耐药金葡菌感染要多花费1.22亿美元，院内感染要多花费45亿美元。

全世界范围内，目前能够被证实对MRSA有效的只有万古霉素。因此，MRSA被列为世界三大最难解决感染性疾患的第一位。专家警告:MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病!中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立./jrzg/2005-11/29/content_112705.htm第6页/共120页2023/5/47中国统计数据

我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年有8万人死于抗菌药滥用。

—甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）70%

。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）80%

居全球前列

—红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列

—喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立./jrzg/2005-11/29/content_112705.htm第7页/共120页2023/5/48多重耐药金葡菌表现特点

1)高抗药性：强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用,具有强抗药性；

2)具有致命性：该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs),有“分子炸弹”之称,由其引起的感染病死率就大大地增加；

3)还可摧毁人体免疫系统,其效力甚至高于HIV。

中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”

第8页/共120页2023/5/49资源有限，研发费用昂贵：

一种抗菌新药研发费用10亿美元以上，周期10年，而新一代耐药菌产生只要2年！科学家研制抗菌药物的速度，赶不上抗菌药物失效的速度！

2005年第五十八届世界卫生大会（WHA）上指出：“确认遏制抗菌药物的抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题！第9页/共120页2023/5/410自然界微生物抗生素（抗生物质）杀灭其他微生物抑制自身的功能活动耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力（耐药）产生具有二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生第10页/共120页2023/5/411细菌耐药性

固有耐药性(intrinsicresistance)

获得耐药性(acquiredresistance)。

固有耐药性：是指一种抗菌药的天然谱(naturalspectrum)，是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药；

获得性耐药：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，如金葡菌对青霉素的耐药。耐药菌的生命力如何？第11页/共120页2023/5/412

细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selectivepressure）。

南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布

《探索杂志》称：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。”

第12页/共120页2023/5/413医学权威杂志《柳叶刀》8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”！第13页/共120页2023/5/414

医学权威杂志《柳叶刀》8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”，携带NDM-1（“新德里金属-β-内酰胺酶1”）基因。

首名确诊患者：2010年在印度一名入院治疗的瑞典病人身上确认的。研究报告称，这种“超级细菌”携带的NDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。现有用于治疗其他“超级细菌”——比如说对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)——的抗生素对携带NDM-1的细菌都束手无策。类似的NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰曾去印度旅游的患者。尽管目前在英国只发现了约50例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对“超级细菌”全球性蔓延的担忧。第14页/共120页2023/5/415

当抗菌药被不正确地使用——使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用法错误等情况下，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、或改变膜通透性阻滞药物进入、或改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。第15页/共120页2023/5/416耐药的原因是••••••抗菌药滥用！第16页/共120页2023/5/417人类大量使用抗菌药物微生物改变生物合成功能，加强防御能力导致细菌、真菌、病毒等微生物对抗菌药物产生耐药性的主要原因!第17页/共120页2023/5/418新型抗菌药对付耐药致病菌进一步耐药出现多重耐药菌第18页/共120页2023/5/419

事实上．由于抗菌药物滥用的结果．连最新开发的一种对付MRSA和VRE的新型抗菌药－利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以遏制细菌耐药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境恶化的问题。因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物!

虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的!第19页/共120页2023/5/420抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时代。在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。世界卫生日—2011年4月7日第20页/共120页2023/5/421

临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属等。

三、革兰阳性致病球菌的耐药现状第21页/共120页2023/5/422㈠临床分离革兰阳性球菌的分布2007年中国CHINET细菌耐药性监测

革兰阳性菌临床株的分布第22页/共120页2023/5/4232008年中国CHINET细菌耐药性监测

革兰阳性菌临床株的分布第23页/共120页2023/5/424（二）革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势

临床主要分离菌种构成比在20世纪80～90年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科和烧伤感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。第24页/共120页2023/5/425院内感染分离致病菌构成(全国9城市13家三甲医院)葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌！！19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%葡萄菌属 19.2%(351/1830)绿脓杆菌 13.8%(252/1830)克雷伯菌属 13.4%(224/1830)大肠杆菌 12.2%(246/1830)不动杆菌属 9.7%(177/1830)肠球菌属

6.1%(112/1830)其他致病菌 25.6% 感染菌分布特点第25页/共120页2023/5/426黑龙江大庆市油田总医院烧伤整形科齐齐哈尔医学院学报2008年第30卷第3期：316-317第26页/共120页2023/5/427实用临床医学2009年第10卷第1期：97-99第27页/共120页2023/5/428年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省儿童医院2164例新生儿肺炎需氧菌的分布中国感染控制杂志，2004，3（4）：345～347转334第28页/共120页2023/5/4292002年~2006年江苏省扬州市第一人民医院3455例儿童血培养结果分析《海南医学》2006年第17卷第10期第29页/共120页2023/5/4301996-2004年四川大学华西第二医院

新生儿败血症病原菌种类的变迁四川医学2005年9月第26卷(第9期)第30页/共120页2023/5/4312001-2006年云南省昆明市儿童医院

458例新生儿败血症的病原菌分析第31页/共120页2023/5/432（三）革兰阳性球菌耐药情况严重

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）

甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）

甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）

青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）

万古霉素耐药肠球菌（VRE）具有重要临床意义的耐药球菌第32页/共120页2023/5/433中国细菌耐药监测研究组提醒

革兰阳性球菌耐药性攀升

中国细菌耐药监测自１９９８年启动，至今已持续了３届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员６年来从京津沪等地１８家大医院共收集到革兰阳性菌２５０６株。第33页/共120页2023/5/434研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的４０余种药物的耐药率增长了１０％～２０％，肠球菌属增长１０％～３０％。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素Ｇ和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素Ｇ和氨苄西林，屎肠球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。第34页/共120页2023/5/4352002-2008年上海地区细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)儿童PISP+PRSP(%)(按2008CLSI标准)200268.275.340.0

200359.880.362.8

200463.982.970.1

200565.682.272.0

200664.682.287.06.6200765.171.988.37.4200862.377.0

21.5第35页/共120页2023/5/4362005-2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4第36页/共120页2023/5/4372006年至2007年大连医科大学附属第一医院

重症监护病房临床分离病原菌耐药性及细菌谱变化第37页/共120页2023/5/438⑴、甲氧西林耐药金黄色葡萄球（MRSA）90年代后期以来，MRSA居医院感染病原菌首位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，MRSA的分离率达80％以上。第38页/共120页2023/5/439北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁抗生素1988～1989（244株）R%1990～1994（563株）R%1995～1999（1450株）R%2000～2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9头孢唑林05.348.661.6庆大霉素16.815.856.168.8环丙沙星013.954.767.8红霉素61.559.77983.1万古霉素0000中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院孙宏莉徐英春金葡菌的耐药性为何突然暴涨？第39页/共120页2023/5/440MRSA特点1：90年代以来MRSA分离率在医院获得性感染临床分离金葡菌中增长迅速

上海地区1977年～1979年MRSA分离率为5％，1985年～1986年为24％，1990年综合性大医院增至50％，而1993年则上升至60％，1998年达64％，2007年达65.1。在我国，MRSA分离率在综合性大医院可高达80～90％。第40页/共120页2023/5/441MRSA特点2：MRSA为多重耐药菌株

自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。第41页/共120页2023/5/442李家泰李耘王进代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期MRSA对28种抗菌药物耐药率分析（％）第42页/共120页2023/5/443MRSA特点3：MRSA临床分离率在经济发达地区的综合性大型医院最为严重据国家细菌耐药性监测中心报道：1999~2000年北京和湖北地区呼吸道临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），湖北地区39.9%（105/263）。

----（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）第43页/共120页2023/5/444协和医院61.9%北京医院73.7%华山医院84.4%瑞金医院68.8%儿童医院13.8%儿科医院23.7%

浙大一附院54%广医一附院63%武汉同济医院58.5%重医一附院63.2%MRSA

在中国2007中国CHINET第44页/共120页2023/5/445MRSA特点4：MRSA感染治疗选药困难，缺乏安全有效的一线抗菌药物—摘自《抗菌药物临床应用指导原则》第33～35页医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的病原治疗甲氧西林耐药的金葡菌感染：

宜选：万古霉素或去甲万古霉素

可选：磷霉素，利福平，SMZ

与万古霉素或去甲万古霉素联合，不宜单用！第45页/共120页2023/5/446应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅩⅢ——心胸大血管外科感染的防治《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组

心脏大血管手术后感染及经验性治疗第46页/共120页2023/5/447应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅩⅢ——心胸大血管外科感染的防治《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组。中国实用外科杂志.2006,26(6):473～475

心内膜炎应用抗生素的目标性治疗第47页/共120页2023/5/448治疗MRSA感染的新型抗菌药不能仿制!*链阳性菌素类：喹宁始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）—法国朗纳-普兰公司，1999年英国上市。*恶唑烷酮类：利奈唑烷（Linezolid）—法玛西亚公司，2000年美国上市。第48页/共120页2023/5/449⑵、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌

和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）

凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulasenegativestaphylococci,CNS或CoNS)广泛存在于自然界,属人体正常菌群之一，随着医院现代化发展，大量介入性治疗、免疫制剂、激素、抗生素等广泛应用,使该菌引起的感染日益增多，且耐药性逐年增加，为控制感染带来一定麻烦，已成为临床治疗的难题之一。

第49页/共120页2023/5/450CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄色葡萄球菌不同,目前已发现的CNS有32种,其中16种从人身体分离出来的,而其余主要从动物体内分离,极少对人类致病，临床感染中最常见的是表皮葡萄球菌,约占分离CNS的70%以上,其次为溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。第50页/共120页2023/5/451甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐药性

哈尔滨医科大学学报报道了MRCNS菌株多重耐药性的分析，结果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株对3种以上抗生素耐药,所有菌株对万古霉素敏感,对丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为89.1％、19.2％、29.6％、46.9％、56.3%、64.5%、86.3%和100%"哈尔滨医科大学学报第38卷第3期张和光,等耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性第51页/共120页2023/5/452第52页/共120页2023/5/453

CNS相关性疾病小儿菌血症关于小儿菌血症的致病菌,我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,而进入20世纪80年代中后期以来,CNS呈持续上升趋势,近年来已成为小儿血培养的首位菌，主要为表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS为低毒力条件致病菌,患者感染后病情多轻微,非常不典型,因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸,也无其他明显症状时,应常规进行血培养检验,以免误诊或漏诊。第53页/共120页2023/5/454导管相关性感染(CRI)

中心静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测、给药、补液及静脉营养支持治疗,但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症。国内有专家对心脏直视手术后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨,并对85例中心静脉相关感染患者分离出的97株病原菌进行分析发现,中心静脉导管CNS相关感染的发生率较高,主要的致病菌为表皮葡萄球菌。第54页/共120页2023/5/455慢性前列腺炎慢性前列腺炎为男性多发病,且不易治愈，有研究对428例慢性前列腺炎患者进行细菌培养,其中248例(57.94%)分离出细菌,提示细菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占绝对优势。在1880份前列腺液中分离出了304株细菌,其中也以CNS为主,占40.8%,说明CNS是导致慢性前列腺炎的最常见的致病菌。第55页/共120页2023/5/456泌尿系感染通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,近年来CNS引起的尿路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的尿培养阳性结果进行了分析,发现病原菌中CNS占主要地位,特别是年轻女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,应引起临床重视。第56页/共120页2023/5/457⑶、万古霉素耐药肠球菌（VRE）

近年来VRE的感染急剧增加，美国的流行情况较为严重，据美国CDC的院内感染监测报告分析表明，VRE的医院感染从1989年的0.3％增加至1993年的7.9％,从1996年的17.9％增加至2004年的31.3％。我国VRE的分离率低于5％。第57页/共120页2023/5/4582008年中国CHINET细菌耐药性监测第58页/共120页2023/5/4592008年上海地区细菌耐药性监测第59页/共120页2023/5/4602002年~2005年第三军医大学附属

新桥医院338株粪肠球菌的临床分析338株粪肠球菌对常用抗生素的耐药率:

红霉素91.1%,青霉素90.2%,

环丙沙星78.4%,四环素66.3%,

庆大霉素63.6%,氧氟沙星61.5%,

氨苄西林48.2%,氯霉素30.5%,

呋喃妥因24.8%,万古霉素3.5%第60页/共120页2023/5/461

VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染、败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37％。在一烧伤科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院时间很长。VRE的危害性第61页/共120页2023/5/4621993~2001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国抗生素杂志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率为70%。第62页/共120页2023/5/463当您治疗严重感染的时候，您也许不会有第二次

机会！第63页/共120页2023/5/464（四）医院获得性感染耐药状况严重第64页/共120页2023/5/465医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐药性的研究

万钧，李羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华(江西医学院第二附属医院)

ChinJNosocomio1Vo1．15No．62005第65页/共120页2023/5/466四川省达州市中心人民医院第66页/共120页2023/5/467基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析

甘新华(湖北省蕲春县人民医院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率为29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)检出率为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不断升高。第67页/共120页2023/5/468（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)

在社区获得性感染中横行

在20世纪80年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)仅局限在医院获得性感染中出现，90年代以来MRS已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。第68页/共120页2023/5/469耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎的病原

美国CDC的流行病学专家C．HagemanMHS指出，MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引发肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例为MRSA感染。令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵袭65岁以上的老人。而该组病人的平均年龄为21岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。

Hageman博士和同事们研究了来自9个州的17例社区获得性肺炎病人的资料，发现他们中的15人(88％)患有MRSA感染。平均病人年龄为20．6岁。第69页/共120页2023/5/4701细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合

四、多重耐药球菌的耐药机理第70页/共120页2023/5/471图1细菌4种耐药机制示意图第71页/共120页2023/5/472

在MRSA中还可检测到新的PBP(PBP2a)，这是一种独特的分子量为78kDa的青霉素结合蛋白，它对ß－内酰胺类抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度而使其他高亲和力的PBPs灭活时，PBP2a能执行PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响，从而使细菌存活，成为耐药菌株。MRSA对ß－内酰胺类抗生素的耐药机制第72页/共120页2023/5/473

决定这种耐药性的基因叫做mec(甲氧西林耐药决定因子)基因，其中编码PBP2a的部分即称为mecA基因。近年来的研究已经证明mecA基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所不具备的，检测mecA基因是目前国内外学者判别甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的“金标准”。第73页/共120页2023/5/474第74页/共120页2023/5/475第75页/共120页2023/5/476

２００１年十大城市β－内酰胺类药使用金额占全身抗菌药金额比例

（％）

北京58.96、上海77.03、天津69.81、广州66.31、长沙68.12、哈尔滨66.88、西安72.54、武汉67.76、南京70.97、杭州69.6

十大城市平均：68.8

摘自医药经济报

第76页/共120页2023/5/477样本医院连续5年使用抗感染药物金额排名1998年排名1999年排名2000年排名2001年排名2002年排名万古霉素18016814512499左氧氟沙星6913431头孢克洛3440271919头孢哌酮钠/舒巴坦钠1712955阿奇霉素2429391712亚胺培南/西司他丁2827292616头孢他啶97766克林霉素1937230523172003年上半年全国样本医院使用抗感染药物分析

2003-12-19第77页/共120页2023/5/4782007年全国样本医院使用抗感染药物分析

2007-12-19抗菌素2004年排名2005年排名2006年排名2007年排名去甲万古52546268替考拉宁67655050利福平183119124115头孢呋辛3211头孢硫脒26212626头孢克肟50352727头孢克洛13131519头孢丙烯69708164头孢他啶43617头孢曲松5458样本医院2004～2007年第三季度使用抗感染药物金额排名第78页/共120页2023/5/479五、革兰阳性球菌感染防治对策

以上流行病学资料提示，MRSA和MRCNS已经成为当今最重要的医院内感染病原菌。MRSA和MRCNS引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，唯一有效的药物是万古霉素等糖肽类抗生素。但随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE和VRSA必定会不断增多，若不加以控制，必将陷入无药可治的境地。因此，专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。第79页/共120页2023/5/480卫生部办公厅文件（卫办医政发[2011]56号）《关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》（2011年4月18日）卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知中华人民共和国卫生部

2012-03-06卫办医政发〔2012〕32号

第80页/共120页2023/5/481卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知

卫办医政发〔2009〕38号

一、以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理

第81页/共120页82附件1

常见手术预防用抗菌药物表手术名称

抗菌药物选择

颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松

颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦

胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松

心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星

一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松

妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）第82页/共120页2023/5/483二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。第83页/共120页2023/5/484三、严格执行抗菌药物分级管理制度

“特殊使用”抗菌药物须经：专家会诊同意；

高级职称医师开处方；严格掌握适应证；

处方量不得超过1日量。（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；（二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）糖肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；（四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。第84页/共120页2023/5/485四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制

第85页/共120页2023/5/486

到目前为止，MRSA的治疗首选万古霉素，长此以往，必将增加万古霉素的选择压力，导致耐万古霉素金黄色葡萄球菌的产生与流行。当然开发新的抗菌药物代替万古霉素是今后治疗的一个方向，但是从减轻选择压力这一方面来着手未必不是一种可行的办法。对耐药性相对较弱的社区获得性MRSA和其它低度耐药株选用万古霉素以外的药物来治疗，这势必减轻万古霉素的选择压力，对延缓耐万古霉素金黄色葡萄球菌在我国的出现是有益的。第86页/共120页2023/5/487临床缺乏：用于治疗耐药球菌感染，安全有效的一线药物！第87页/共120页2023/5/488金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌β-溶血葡萄球菌1米诺环素阿米卡星阿米卡星2氯霉素米诺环素米诺环素3呋喃妥因利福平氯霉素4复方磺胺甲基异惡唑呋喃妥因利福平5头孢硫脒头孢硫脒呋喃妥因6万古霉素万古霉素头孢硫脒7替考拉宁替考拉宁万古霉素8利奈唑胺利奈唑胺替考拉宁9利奈唑胺目前对葡萄球菌属敏感率＞70%以上的抗菌药物可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第88页/共120页2023/5/489粪肠球菌屎肠球菌1青霉素G氯霉素2氨苄西林头孢硫脒3呋喃妥因万古霉素4头孢硫脒替考拉宁5万古霉素利奈唑胺6替考拉宁7利奈唑胺目前对肠球菌属敏感率＞70%以上的抗菌药物可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第89页/共120页2023/5/490肺炎链球菌酿脓链球菌溶血链球菌1头孢唑啉头孢硫脒青霉素G2头孢硫脒头孢呋辛头孢唑啉3头孢呋辛头孢吡肟头孢硫脒4头孢噻肟米诺环素头孢呋辛5头孢曲松氯霉素头孢噻肟6头孢吡肟万古霉素头孢曲松7氯霉素利奈唑胺头孢吡肟8左氧氟沙星氯霉素9莫西沙星左氧氟沙星10利福平万古霉素11万古霉素利奈唑胺12利奈唑胺目前对链球菌属敏感率＞70%以上的抗菌药物可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第90页/共120页2023/5/491

头孢硫脒和万古霉素对MRSA、MRSE和肠球菌的体外抗菌活性(mg/L）摘自唐英春等.头孢硫脒的体外抗菌活性测定。中国药师，2001，4（1）：46-48可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物头孢硫脒万古霉素第91页/共120页2023/5/492头孢硫脒（Cefathiamidine,CTM)，头孢唑林(Cefazolin,CEZ)，头孢呋辛(Cefuroxine,CXM),头孢曲松(Ceftriaxone,CRO),苯唑西林(Oxdcillin,MPIPC)，万古霉素(Vancomycin,VCM),王睿，中国抗生素杂志2003年4月第28卷第4期可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第92页/共120页2023/5/493头孢硫脒与其它头孢菌素对MRS体外抗菌活性结果比较

王睿等；头孢硫脒等6种抗菌药物对革兰氏阳性球菌体外抗菌活性研究，《中国抗生素杂志》2003，28（4）：221-223。可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第93页/共120页2023/5/494李仲兴等，中国抗生素杂志2005年2月第30卷第2期头孢硫脒对224株凝固酶阴性葡萄球菌的体外抗菌活性研究可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第94页/共120页2023/5/495王睿1

裴斐1

柴栋1

方翼1

王辰允2

王春3（解放军总医院临床药理研究室，北京100853)头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰阳性球菌的联合药敏研究可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第95页/共120页2023/5/496头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第96页/共120页2023/5/497头孢硫脒与万古霉素单用与联用对金黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物第97页/共120页2023/5/498头孢硫脒与万古霉素联用治疗腹部感染的疗效——申安等（潍坊医学院附院肝胆外科）；《中国抗生素杂志》2010，35（6）：469-471。典型案例注：*AvsBP﹤0.05第98页/共120页2023/5/499三组细菌学的疗效比较注：*AvsBP﹤0.05；△

AvsCP﹤0.01——申安等（潍坊医学院附院肝胆外科）；《中国抗生素杂志》2010，35（6）：469-471。第99页/共120页2023/5/4100第100页/共120页2023/5/4101头孢硫脒的特点对G+球菌(含耐药菌）敏感率仅次于万古霉素！头孢硫脒是有别于其它一代头孢菌素新的第一代头孢！第101页/共120页2023/5/4102仙力素的缺点

⑴对革兰氏阴性杆菌作用不如第3代头孢菌素！

⑵不耐高温，需冷链运输！

⑶国家权威专家论文缺乏！个别科室论文缺乏！第102页/共120页2023/5/4103

达托霉素（daptomycin）是一种广谱抗革兰阳性菌的快速杀菌剂,开发于20世纪80年代早期，为环状结构的脂肽类抗生素,通过干扰细菌胞膜对氨基酸的转运,阻碍细菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用机制较为独特，较少出现交叉耐药。目前对该药治疗革兰阳性球菌心内膜炎的疗效予以评价。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。肽内酯类（peptolides）第103页/共120页2023/5/4104噁唑烷酮类

利奈唑胺通过干扰70S起始复合物的形成抑制细菌合成蛋白，对革兰阳性菌有较好的抑菌活性，在肺、脑脊液等组织部位有较高浓度，已在欧美用于VRE、VISA和VRSA感染的治疗。但是随着使用的增加，利奈唑胺耐药的VRE已经出现，其耐药机制是由于23SRNA第2576位出现G-T突变，导致核糖体与药物亲和力减低。第104页/共120页2023/5/4105

奎奴普丁/达福普丁是原始霉素ⅠA的衍生物和原始霉素ⅡB的衍生物的混合物(3:7)，可抑制蛋白合成，对葡萄球菌、屎肠球菌效果好，对粪肠球菌作用差，不良反应主要为肌痛和关节痛。由于大环内酯-林可霉素-链阳菌素的交叉耐药和链阳菌素在动物饲养中的应用，其耐药情况已经受到关注。2000年台湾的一项调查表明，已经有66％的耐万古霉素屎肠球菌和31％MRSA对奎奴普丁/达福普丁不敏感。链阳性菌素类（Streptogramins）第105页/共120页2023/5/4106新一代糖肽类抗生素

奥利万星（oritavancin）是万古霉素的二磷酸盐衍生物，虽然其作用靶位与万古霉素相同，但在低浓度下，对细胞膜就有一定的亲和力，所以对VRE、VRSA也有作用;

泰利霉素（telavancin）为万古霉素衍生物，是快速及浓度依赖型杀菌剂;

Dalbavancin为替考拉宁衍生物，半衰期长，每周给药1次。奥利万星和泰利霉素，对vanA型VRE和VRSA有效，Dalbavancin对vanB、vanC型VRE有效，对VRSA效果稍差。

雷莫拉宁（ramoplanin）是一种新的糖肽类药物，分离自游动放线菌，作用机制不同于万古霉素和替考拉宁，它是一种膜上反应的抑制物，抑制UDP-N一乙酞-D-葡萄糖胺的掺入作用。第106页/共120页2023/5/4107甘氨酰环类（Glycyleyclines）

替加环素属甘氨酰环类，该药为半合成四环素米诺环素（minocycline）的衍生物。替加环素体外抗菌作用显示该药对四环素耐药或敏感的革兰阳性菌及革兰阴性菌均可具良好抗菌作用，尤其是对多重耐药的革兰阳性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括对万古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球菌（VREF）。第107页/共120页2023/5/4108

酮内酯类由大环内酯类衍生而来，基本结构为红霉素A（erythromycinA）的3-克拉定糖（cladinose）为羰基基团（car-bonylgroup）所取代，也有称为酮基大环内酯类者。目前有两个品种已进入临床试验阶段，即telithromycin（HMR3647，RU66647CP606786）和ABT773。由于结构的改变该类药物抗菌作用增强，尤其对呼吸道感染病原菌耐药者抗菌活性明显增高。酮内酯类对肺炎链球菌、A组、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌均具高度抗菌活性，包括上述细菌对红霉素耐药者，青霉素不敏感肺炎链球菌（PISP、PR