重症患者侵袭性真菌感染来自病例的若干思考

重症患者侵袭性真菌感染来自病例的若干思考第1页/共43页重症监护病房（ICU）感染美国ICU病床数占医院总病床数的8%但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45%ICU的医院感染率比一般病房高5-10倍ICU的耐药菌分离率高，感染难治

RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22第2页/共43页内科ICU常见感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管5%眼耳鼻喉3%肺炎30%皮肤软组织3%血流16%尿路30%胃肠道5%下呼吸道6%第3页/共43页外科ICU常见感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管4%眼耳鼻喉3%肺炎33%皮肤软组织3%血流13%尿路18%胃肠道4%手术切口15%下呼吸道6%第4页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

原发性血流感染(N=4394)RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22占所有病原菌的%革兰阳性菌真菌革兰阴性菌NNIS=美国全国医院感染监测系统第5页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

肺炎(N=9877)革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%金葡菌17其他革兰阴性菌15.7白色念珠菌5.7肺炎球菌1.6铜绿假单胞菌15.6其他真菌2.5肠球菌1.8肠杆菌属10.9其他念珠菌1.0肺炎克雷伯菌7.0曲菌0.5大肠杆菌4.4光滑念珠菌0.2沙雷菌4.3不动杆菌2.9枸橼酸杆菌1.4RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22第6页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

耳鼻喉感染(N=1175)革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%CNS17铜绿假单胞菌10.3白色念珠菌9.2金葡菌13肠杆菌属7.2其他真菌2.0肠球菌4.9肺炎克雷伯菌3.4其他念珠菌1.7肺炎球菌0.5大肠杆菌2.6光滑念珠菌1.4流感杆菌2.0曲菌0.3第7页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

心血管感染(N=1651)占所有病原菌的%革兰阳性菌真菌革兰阴性菌第8页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

手术切口感染(N=3315)革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%肠球菌17.1铜绿假单胞菌10.3白色念珠菌5.9CNS11.7大肠杆菌7.2其他真菌1.7金葡菌8.8肠杆菌属3.4其他念珠菌1.7其他9.2肺炎克雷伯菌2.6光滑念珠菌1.3曲菌0.1第9页/共43页ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：

尿路感染(N=7547)革兰阳性菌%革兰阴性菌%真菌%肠球菌14.3大肠杆菌18.5白色念珠菌15.3CNS3.1铜绿假单胞菌10.3其他念珠菌6.0金葡菌1.4其他革兰阴性菌7.1光滑念珠菌3.5肺炎克雷伯菌5.2肠杆菌属4.0枸橼酸杆菌2.0第10页/共43页ICU（277株）第11页/共43页保13（243株）第12页/共43页ICU患者IFI的重要病原菌病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌(占40%～60%)近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加

重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007).中华内科杂志,2007,46(11):960-966.第13页/共43页NEMIS研究证明

在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念NEMIS调研了7家SICU，4276病人—

念珠菌血行感染比例调研结果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8第14页/共43页思考二：为什么ICU真菌感染以念珠菌为主？第15页/共43页第16页/共43页第17页/共43页思考三：肺部白色念珠菌感染可信吗？第18页/共43页第19页/共43页第20页/共43页第21页/共43页第22页/共43页第23页/共43页结论：肺部白色念珠菌感染有争议第24页/共43页思考四：为什么选择卡泊芬净？第25页/共43页①广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高第26页/共43页①广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高第27页/共43页②与唑类无交叉耐药性

中国感染与化疗杂志,2007,7(1):14-18卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高敏感性(77%~100%)。第28页/共43页③疗效好，毒副作用小

卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效与AmB相近在各种经验性治疗药物中,卡泊芬净的各种毒副作用和停药率最低第29页/共43页目的：比较卡泊芬净与两性霉素B在治疗侵袭性念珠菌病的有效性以及安全性/耐受性情况侵袭性念珠菌病(卡泊芬净VS两性霉素B

)

摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.第30页/共43页

试验设计多中心、随机化、双盲、比较性试验依据中性粒细胞减少的程度将患者（年龄在18岁以上）进行分层卡泊芬净: 两性霉素B:

114位患者(其中90例患有念珠菌血症) 125位患者(其中91例患有念珠菌血症)–50mg/日 –0.7–1.0mg/kg/日

(第一天给予70mg负荷剂量) 对于中性粒细胞减少的患者

–0.6–0.7mg/kg/日

对于非中性粒细胞减少的患者摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.第31页/共43页试验性治疗过程(包含至少10天的静脉给药试验性治疗;

可能的话，在10天静脉给药试验性治疗之后改为口服氟康唑)

摘自KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyand

InfectiousDiseases,

Milan,Italy,April24–27,2002.

开始静脉给药的试验性治疗获得阳性培养结果4天末次阳性培养结果结束治疗过程治疗后随访第2周治疗后随访第6到8周14天静脉给药治疗第10天全部抗真菌治疗结束静脉给药治疗结束治疗后随访第2周治疗后随访第6到8周有效性获得的初级时间点有效性获得的次级时间点试验设计(接上一页)参考文献1,p21第32页/共43页有效性的评价:试验相关定义有效的临床反应念珠菌病相关的症状和体征的完全缓解有效的微生物学反应或者可能根治后续菌培养中未见念珠菌生长第33页/共43页有效性终点在静脉给药治疗结束时具有有效总反应（有效的临床以及微生物学反应）的病人的比例MITT分析:初级评估接受了静脉给药试验性治疗1天的患者EP分析:次级评估符合MITT标准,接受了静脉试验性治疗5天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者MITT=修正的治疗目标人群;EP=可评价患者摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.第34页/共43页卡泊芬净

80/109两性霉素B

71/115MITT(n=224)p=0.090102030405060708090100静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果的测试)同两性霉素B的有效性比较

(MITT分析--接受了静脉给药试验性治疗1天的患者)73.4%61.7%患者的百分比MITT=修正的治疗目标人群;EP=可评价患者摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.第35页/共43页卡泊芬净71/88两性霉素B63/97*可评价患者分析是一项次级分析。摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果的测试)同两性霉素B的有效性比较(接受了静脉试验性治疗5天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者)可评价患者(n=185)p=0.03010203040506070809010080.7%64.9%患者的百分比第36页/共43页卡泊芬净

(n=90)两性霉素B

(n=91)0102030405060708090100摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.71.7%62.8%患者的百分比在患有念珠菌血症患者中同两性霉素B的有效性比较(MITT)静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例(关于治疗效果的测试)第37页/共43页患者的百分比摘自PerfectJ.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology以及InfectiousDiseases,

Milan,Italy,April24–27,2002;Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.试验持续天数

卡泊芬净两性霉素B第4天 19.6% 19.1%第7天 12.0% 8.5%第9天 6.5% 6.4%卡泊芬净(n=92)两性霉素B(n=94)01234567891011121314151617181920212223240102030405060708090100

初次阴性血培养结果到达时间第38页/共43页摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.治疗失败(静脉给药试验性治疗结束时)01020304026.6%5038.3%6.4%7.0%2.8%16.5%复发(治疗结束后第六到八周)需要额外治疗的毒性反应p=0.03卡泊芬净70/50mg(n=109)

两性霉素B0.6–1.0mg/kg(n=115)治疗失败或复发率(MITT分析)患者的百分比第39页/共43页粗死亡率**(p=0.53)01020304050归因死亡率*(p=0.57)死亡率评估卡泊芬净70/50mg

两性霉素B0.6–1.0mg/kg患者的百分比*归因死亡率的定义为满足一下标准中的任何一条:–死亡48小时内获得了阳性的念珠菌培养结果

–尸检中发现了组织病理学上或者微生物学上念珠菌感染的证据

–经过检查者鉴定确定念珠菌感染为死因之一**粗死亡率的定义为由全部原因所导致的死亡的比率摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347(25):2020–2029.4.4%7.2%34.2%30.4%第40页/共43页所有p值均<0.03；卡泊芬净同两性霉素B相对危险性之比95%CI<1CI=置信区间摘自Mora-DuarteJetalNEnglJMed2002;