雾化吸入普米克在小儿哮喘等疾病的应用

雾化吸入普米克在小儿哮喘等疾病的应用第1页/共62页2对于哮喘的认识*支气管因平滑肌痉挛而收缩水肿粘液分泌亢进炎性细胞浸润气道高反应

LTD4CysLT1CysLT1=半胱氨酰白三烯1型受体哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。慢性炎症形成后的气道,其反应性增高;当接触于各种危险因素时,气道出现阻塞和气流受限(由支气管收缩、粘液栓形成和炎症加重引起)。*GINAPocketGuideline2002第2页/共62页3

制定规范的个体化长期治疗方案★定病情★定剂量★定途径★纠方法★避诱因★勤宣教第3页/共62页4糖皮质激素在哮喘长期治疗中的应用

1．糖皮质激素治疗哮喘的主要机制（1）抑制气道炎症和降低气道高反应性

第4页/共62页5

（2）有助于其他抗哮喘药物的疗效●增加糖皮质激素能促进细胞膜上2受体的表达●增加气道2受体的密度●提高气道平滑肌细胞2受体的反应性等，因而能增加2受体的疗效。（3）间接舒张支气管平滑肌作用糖皮质激素在哮喘长期治疗中的应用第5页/共62页6PharmacotherapyRelievermedications•

Short-actinginhaledβ2agonists•

OtherbronchodilatorsControllermedications•

ICS•

LTRA•

Long-actingβ2receptoragonists(LABAs)(onlyincombinationwithICS)•

Sustained-releasetheophylline•

Anti-IgEantibodies•

Cromolynsodium•

Oralsteroids第6页/共62页7ICS•

Afirst-linetreatmentforpersistentasthma.•

Reducesthefrequencyandseverityofexacerbations.•

Shouldbeintroducedasinitialmaintenancetreatment(200

μgBDPequivalent)whenthepatienthasinadequateasthmacontrol.•

AtopyandpoorlungfunctionpredictafavorableresponsetoICS.•

Ifcontrolisinadequateonalowdoseafter1–2

months,reasonsforpoorcontrolshouldbeidentified.Ifindicated,anincreasedICSdoseoradditionaltherapywithLTRAsorLABAsshouldbeconsidered.第7页/共62页82006--GINA★Inhaledtherapyisthecornerstoneofasthmatreatmentforchildrenofallages.

★Almostallchildrencanbetaughttoeffectivelyuseinhaledtherapy.★Differentagegroupsrequiredifferentinhalersforeffectivetherapy,sothechoiceofinhalermustbeindividualized.第8页/共62页9

ChoosinganInhalerDevicefor

ChildrenwithAsthma

AgeGroupPreferredDeviceAlternateDeviceYoungerthanPressurizedmetered-Nebulizerwith4yearsdoseinhalerplusmaskdedicatedspacerwithfacemask4–6yearsPressurizedmetered-NebulizerwithdoseinhalerplusmouthpiecededicatedspacerwithmouthpieceOlderthanDrypowderinhaler,Nebulizerwith6yearsorbreath-actuatedmouthpiecepressurizedmetered-doseinhaler,orpressurizedmetered-doseinhalerwithspacerandmouthpiece2006--GINA第9页/共62页10EstimatedEquipotentDailyDosesofInhaledGlucocorticosteroidsforChildren

DrugLowDailyMediumDaily

HighDailyDose(μg)Dose(μg)Dose(μg)BDP100-200＞200-400＞400Budesonide100-200＞200-400＞400Ciclesonide(环索奈德)80-160＞160-320＞320Flunisolide(氟尼缩松)500-750＞750-1250＞1250Fluticasone100-200＞200-500＞500Mometasomefuroate100-200＞200-400＞400Triamcinoloneacetonide400-800＞800-1200＞1200(氟羟泼尼松龙)2006GINA第10页/共62页11Children5yearsandyounger★Treatmentwithinhaledglucocorticosteroidsinchildren5yearsandyoungerwithasthmagenerallyproducessimilarclinicaleffectsasinolderchildren,butdose-responserelationshipshavebeenlesswellstudied.★Theclinicalresponsemaydifferdependingontheinhalerandthechild’sabilitytousetheinhalercorrectly.

★Withuseofaspacerdevice,dailydoses≤400μgofbudesonideorequivalentresultinnear-maximumbenefitsinthemajorityofpatients.

★Useofinhaledglucocorticosteroidsdoesnotinduceremissionofasthmaanditreturnswhentreatmentisstopped.2006--GINA第11页/共62页12Children5yearsandyounger★Treatmentwithinhaledglucocorticosteroidsinchildren5yearsandyoungerwithasthmagenerallyproducessimilarclinicaleffectsasinolderchildren,butdose-responserelationshipshavebeenlesswellstudied.★Theclinicalresponsemaydifferdependingontheinhalerandthechild’sabilitytousetheinhalercorrectly.★Withuseofaspacerdevice,dailydoses≤400μgofbudesonideorequivalentresultinnear-maximumbenefitsinthemajorityofpatients.

2006--GINA第12页/共62页13普米克®令舒®在呼吸科及儿科应用广泛美国FDA批准普米克令舒为5岁以下儿童唯一可雾化给药的吸入型糖皮质激素中国SFDA批准的唯一可雾化吸入的糖皮质激素第13页/共62页14布地奈德－高气道选择性的吸入糖皮质激素特点：局部抗炎作用强，全身副作用小全身生物利用度低：11％半衰期短：2.8小时肝脏首过代谢率高，药物在半小时内迅速灭活第14页/共62页15布地奈德局部抗炎作用强

Miller-Larssonetal,1997布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德

复合物

无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸第15页/共62页16100806040200-200 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDPHydrocortisone大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较灌流后时间(小时)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在气道实际滞留时间长第16页/共62页17布地奈德血浆脂肪组织2502001501005000 12 24 36 486072 8496108布地奈德1mg,b.d.反复用药后血浆与组织内药量变化首剂后时间(小时)(Thorssonetal.1996,1997)药物量(mg)布地奈德反复给药组织中无蓄积第17页/共62页18普米克令舒雾化吸入细胞粘附因子血管内皮细胞裂隙减少炎症区域血管减少收缩微血管局部炎症、水肿减少雾化吸入普米克令舒有效控制局部气道炎症炎症细胞滚动渗出减少第18页/共62页192．糖皮质激素的给药途径鉴于哮喘是一种气道的慢性炎症，且该炎症在相当长的时间内将持续存在，因此选择一种安全、适合长期用药的给药途径至关重要。糖皮质激素的吸入疗法是哮喘患儿预防性（长期）治疗的首选给药途径。第19页/共62页20

雾化治疗(1)－优缺点优点使用方便，不需要病人的配合不含刺激物(氟里昂)吸入肺部的药量较高药物沉积时间长不足治疗费用相对较贵有动力要求而携带不方便疗效受病人和装置的影响较大第20页/共62页21雾化吸入糖皮质激素的优势直接进入上、下呼吸道的病变部位减少了全身药物的用量使用安全可靠雾化吸入糖皮质激素迅速发挥作用副作用小无需特殊吸入技巧德国百瑞吸入疗法第21页/共62页22

普米克－非卤素类吸入型糖皮质激素普米克（布地奈德,budesonide)地塞米松（dexamethasone)HOCH2CH2CH3C=0CH2OHOOCHOHOOHC=0CH2OHOCH3F169第22页/共62页23吸入疗法的优点InhalationTherapy气流F.i.药片吸入疗法口服药物第23页/共62页24雾化治疗(2)－雾化器种类体积大，寿命短有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素，蛋白质类)提供的药粒直径较大气雾密度高，增加气道阻力部件不易清洗消毒体积小，耐用能雾化各种药物

(包括糖皮质激素)提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒超声雾化器气动雾化器(喷射式)第24页/共62页25糖皮质激素特性比较药物 水溶性 相对亲脂性 GSC受体亲和力 皮肤变

(mg/ml) [logK’(0)] 大鼠 人肺 白作用周身用氢化可的松 290 2.8 <1 0.13强的松龙 200 2.4 <1 <0.1地塞米松 100 2.6 1* 1 1局部用BDP/BMP 0.1/10 4.9/4.4 2.3/15.3 0.4/13.5 600/450布地奈德 14 3.7 7.8 9.4 980*以地塞米松的强度为1*卞如濂<<呼吸药理学新论>>2004年五月版第25页/共62页26

雾化吸入的地塞米松采用醋酸酯混悬液磷酸钠注射液水溶性较大与气道粘膜组织结合较少气道内滞留时间也短作用力弱*卞如濂《哮喘杂志》1999:5-1;49与糖皮质激素受体亲和力弱内在活性小第26页/共62页27气动雾化器常用类型常规持续气流雾化器呼吸同步雾化器第27页/共62页28影响雾化吸入的因素PARINebuliser第28页/共62页29雾粒的大小:

—

MassMedianDiameter：MMD=µm

总输出量:—TotalOutputRate:TOR=mg/min=吸入时间%<5µm

—

小于5微米的雾粒所占的百分比

PARINebuliserPARI喷雾器重要参数第29页/共62页30已经提出以下临床症状是与小气道的作用具有关联性：哮喘急性加重夜间哮喘运动诱发哮喘小气道作用的评价

AdaptedfromLaurentFetal.EurRadiol2000;10:1404-1410;TeelGSetal.Radiographics1996;16:27-41.第30页/共62页31末梢气道（<２mm）

2/3外周气道第31页/共62页32小气道的其他变化-----空气滞留

AdaptedfromLaurentFetal.EurRadiol2000;10:1404-1410;TeelGSetal.Radiographics1996;16:27-41.CT扫描可看见轻微变薄区域的小气道阻塞CT扫描发现哮喘患者在肺中叶出现空气滞留第32页/共62页33化学名商品名英文名(简称)剂型二丙酸倍氯米松必可酮BDP气雾剂丁去炎松普米克BUD气雾剂(布地奈德)都保干粉剂令舒雾化溶液

丙酸氟替卡松辅舒酮FP气雾剂氟替卡松舒利迭Seretide干粉剂＋沙美特罗布地奈德信必可Symbicort干粉剂＋福莫特罗目前儿科常用吸入性糖皮质激素的种类第33页/共62页34

哮喘急性发作治疗可接受的输药方法可避免或减少全身应用激素不含抛射剂等刺激物剂量使用方便

哮喘的预防治疗适用于各级病人适用年龄范围大可每天一次用药普米克令舒优点：第34页/共62页35

地塞米松：临床雾化的一些问题地塞米松受体亲和力弱、内在活性小地塞米松是全身性激素，起效慢，需在肝内转化，而气道上皮细胞中含丰富的11ß羟基类固醇脱氢酶，使地塞米松迅速失活地塞米松水溶性高，在气道局部滞留时间短，局部作用弱地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用；地塞米松雾化吸入后，沉积于咽喉部的药物，经吞咽进入血液，对HPA轴有强而持久的抑制作用Barne,etal.Science1995,270:283-288第35页/共62页36雾化普米克令舒疗效研究36名1-5岁儿童口服激素依赖患者平行、双盲，安慰剂对照研究雾化吸入布地奈德1mgBid结论：布地奈德组显著减少 口服激素的用量1.510.50布地奈德安慰剂强的松龙洗脱期 4 8周第36页/共62页37患有持续性哮喘的婴幼儿接受每天一次布地奈德混悬液治疗的疗效

KempJP.1999年龄最小6个月，患有持续性哮喘，359例喷射雾化吸入布地奈德混悬液（普米克令舒）0.25mg,0.5mg,1.0mg,安慰剂，qd，共12W.结果与安慰剂组比较：不同剂量的治疗组都能显著改善夜间/日间哮喘症状；显著减少急救药物的使用；0.5mg,1.0mg能显著改善FEV1(但两组间无显著差异);不良反应,基线值和ACTH刺激后的血浆皮质醇浓度在各治疗组相似。呼吸道感染，发热，头痛，咽痛发生率与安慰剂组相似。第37页/共62页38在依赖吸入激素治疗的持续性哮喘儿童中使用普米克令舒的疗效和安全性

ShapiroG.19984~8岁，178例，美国17个中心；随机、双盲、安慰剂对照平行研究，12周；喷射雾化吸入布地奈德混悬液（普米克令舒）0.25mg,0.5mg,1.0mg,安慰剂，Bid;结果●不同剂量的治疗组在改善夜间/日间哮喘症状评分方面均显著高于安慰剂组；●显著减少急救药物的使用；●增加晨间PEF;★不良反应发生率,基线值和ACTH刺激后的血浆皮质醇浓度在各治疗组及安慰剂组间无显著差别。第38页/共62页39普米克令舒和口服激素在治疗儿童哮喘严重发作时的疗效比较中的疗效Matthews.199946例哮喘严重发作需住院治疗儿童；前瞻性，随机、双盲研究；喷射雾化吸入普米克令舒2mg/次，q8h;口服强的松龙2mg/kg,qd;在开始治疗24h后评估肺功能和哮喘症状评分结论对儿童哮喘严重发作，吸入普米克令舒同口服强的松龙在改善肺功能和缓解哮喘严重症状方面至少是等效的第39页/共62页40吸入糖皮质激素能有效降低RSV性毛细支气管炎今后哮喘发作的风险率KajosaariM.2000117例RSV性毛细支气管炎患儿，平均年龄2.6月；随机分3组：●只接受支气管扩张剂，吸氧对症治疗；●同上治疗外，吸入7天普米克令舒0.5mg，tid;●同上治疗外，吸入2月普米克令舒0.5mg，bid;

定期随访2年第40页/共62页412年后发生哮喘的风险率%

对照7天2月第41页/共62页42吸入普米克令舒治疗急性喉气管支气管炎的双盲对照研究

GoddenCN199787例急性喉气管支气管炎患儿，年龄7~116月；随机分为吸入普米克令舒组或安慰剂组；Q12h给药；于治疗后30min,1h,2h,4h,12h,24h评价症状评分和住院时间长短；结果●吸入普米克令舒组在12h和24h可显著改善症状评分；★接受普米克令舒治疗后能减少33%的住院时间。第42页/共62页43GoddenCWetalArchDisChild.1997Feb;76(2):155-8

普米克®令舒®有效改善哮吼

(急性喉、气管支气管炎)症状治疗前治疗12小时后治疗24小时后5.31.89*1.165.153.163.04普米克®令舒®治疗组安慰剂组两组相比*P<0.001**P=0.0050123456**喉炎症状评分第43页/共62页44JohnsonDWetalNEnglJMed.1998Aug20;339(8):498-503

普米克®令舒®有效降低哮吼(急性喉、气管支气管炎)患者的住院率38％*23％**71％普米克®令舒®组肌注地塞米松组安慰剂相比安慰剂组*P=0.001**P<0.00101020304050607080总住院率(％)第44页/共62页45布地奈德与氟替卡松全身作用比较总结世界著名的儿科哮喘专家，丹麦的Pedersen教授和加拿大呼吸专家Obyrne教授，两位均是GINA委员会成员，他们总结了近百篇文献，发表综述文章在权威的“Allergy”杂志，也指出了在安全性方面普米克的优势。这目前在世界上也被公认。在氟替卡松pMDI和布地奈德pMDI基于g对g比较，他们的全身性作用比通常是在3:1左右，即需要3倍的布地奈德才产生与氟替卡松同等的周身性作用。对于干粉剂这一比例在成人似在1.5:1左右，在儿童是1:1左右第45页/共62页46吸药后漱口(洗脸)如有咳嗽可同时加用2受体激动剂避免药物进入眼睛吸药前不能抹油性面膏普米克令舒雾化吸入护理的注意事项第46页/共62页47普米克令舒的临床适应症儿童及成人哮喘急性发作不能使用其他吸入装置或用其他吸入装置使用 吸入激素控制不满意的口服激素依赖的哮喘患者其它儿童肺部疾病第47页/共62页48我们临床应用体会（1）急性毛细支气管炎

普米克令舒＋万托林溶液雾化吸入缓解后q12h吸入1~2周，至出院。有哮喘高危因素者，建议买泵回家继续吸入3~6个月，或据病情更长吸入。（2）急性喉炎，急性喉、气管、支气管炎第48页/共62页49我们临床应用体会

★轻度哮喘患儿普米克令舒＋可必特溶液

★中、重度哮喘患儿联合静脉用药★首发重度有家族史或个人过敏史既往反复发作有入PICU史曾用储物罐辅助治疗疗效不佳其它方法吸入不配合或不理想

出院后回家继续吸入普米克令舒（用法，时间）第49页/共62页50我们临床应用体会

（3）不典型哮喘患儿的实验性治疗（4）下呼吸机患儿（5）各原因所致喉头水肿患儿第50页/共62页51我们临床应用体会

（6）闭塞性细支气管炎（7）慢性间质性肺疾病患儿第51页/共62页52普米克®

令舒®

总结高效安全的雾化吸入糖皮质激素布地奈德的独特的酯化作用－局部作用强减少全身用激素用量，副作用小雾化吸入普米克令舒临床适应症广泛使用方便，尤其适用于婴幼儿和老年人第52页/共