难治性高血压研究进展

难治性高血压研究进展第1页/共45页定义与界定难治性高血压又称顽固性高血压,(ResistantHypertention)是指尽管已经改善生活方式和至少应用了三种（其中最好有一种是利尿剂）不同类的降压药，但血压仍未达标。控制不佳的高血压不是难治性高血压的同义词。前者系药物治疗的依从性差和治疗方案不充分。第2页/共45页流行病学概况ALLHAT研究的33000例中15%为难治性高血压。王磊等2009年报道628难治性高血压的病因分析：原发性高血压占80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血管性高血压33.6%睡眠呼吸暂停综合症（OSA）23.5%；在内分泌高血压中，原醛占13.5%.第3页/共45页

注意假性难治性高血压有报道“难治性”高血压患者中约20%~30%系白大衣效应所致。第4页/共45页

干扰降压的常见药物NSAID

口服避孕药

EPO

甘草第5页/共45页一例43岁女性发现高血压后曾应用3种降压药无效。住院详问病史发现：发现高血压前口服避孕药已2年，停服避孕药，2月内血压恢复正常。第6页/共45页

发病机制1.雌激素使肝脏合成肾素底物（α球蛋白）增多、并能潴钠。2.孕激素具盐皮质激素作用。3.因RAAS兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管收缩。第7页/共45页

易患因素1.35岁以上2.高血压家族史3.妊娠高血压史4.肾脏病史

5.肥胖或合并糖尿病/高血脂第8页/共45页

治疗停避孕药1~12月恢复正常（平均4.4月）

3月未恢复正常用利尿剂（噻嗪类﹢螺内酯）心率快可用βB。第9页/共45页荟萃分析，NSAID能升高平均动脉压5mmHg（包括阿司匹林）。NSAID能使利尿剂、ACEI、ARB降压疗效减弱；易感人群中由于抑制了前列腺素致水、钠潴留、老年病人，糖尿病，慢性肾病（CKD）者更甚。CKD贫血时EPO可使血压明显升高。第10页/共45页继发性高血压

OSA研究示：80%OSA呼吸暂停通气指数≥10次/

小时。低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经兴奋，心排量和外周血管阻力增加；同时低氧致NO生物利用度减弱。严重OSA降压药难奏效.第11页/共45页原醛一项研究：600例高血压，6.1%为原醛，13%血压＞180/110mmHg。确诊时，低血钾很少，说明低钾出现晚。肥胖者激活RAS，也易致OSA醛固酮增多，故肥胖者原醛相对较高。第12页/共45页新确诊高血压患者的原醛发病率11.2%(PAPY)Lorena对609例高血压患者筛查，在1、2、3、级高血压患者中，原醛发病率分别为1.99%，8.02%和13.2%。难治性高血压患者中原醛发病率为17%-23%。第13页/共45页分型1、醛固酮腺瘤；2、特发性醛固酮增多症；3、原发性肾上腺皮质增生；4、糖皮质激素可抑制性原醛5、肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）第14页/共45页检测指标：腹部肾上腺增强CT、清晨卧立位醛固酮/肾素比值、有较高阴性预测值，但特异性较低（难治性高血压常为低肾素性高血压）。若比值为20-30则强烈提示为原醛，但要注意醛固酮拮拮抗剂应用用后对检测的影响。第15页/共45页血浆醛固酮与肾素比值（ARR）

ARR阳性患者需选择高钠负荷试验（操作繁琐，国内已很少开展）；氟氢可的松抑制试验（已很少用）；生理盐水试验和卡托普利确诊或排除。第16页/共45页生理盐水输注试验：试验前20天尽量停一切降压药试验日8Am取血测肾素，醛固酮，皮质醇，

18-OHB(18-羟皮质酮）静脉输入0.9%N、S、1250ml,速度8.3ml/min。滴完后再作上述指标检测第17页/共45页<5mg/dl可排除原醛。敏感性95.4%、特异性93.9%。

18-OHB/皮质>3.7为醛固酮腺瘤<3为特发性醛固酮增多症。心功能不全、血压控制困难、低钾者易发生心衰和高血压危象。第18页/共45页卡托普利试验试验日8Am取血测醛固酮，即口服卡托普利（开博通）25mg，2小时后再取血检测醛固酮。正常人或原发性高血压卡托普利后血浆醛固酮抑制至<15mg/dl，原醛则不被抑制。敏感性71%-100%；特异性91%-100%也有报道存在一定假阴性。部分原醛患者醛固酮可被抑制。第19页/共45页双侧肾上腺静脉采血（AVS）检测上述各指标属原醛分型金标准。可确诊、鉴别醛固酮腺瘤和特醛。与手术符合率90%。第20页/共45页病例朱某，女，1952年出生，医务人员，BMI26高血压史12年，有家族史，服络活喜有效，后因控制不理想加用科素亚，血压达标理想。曾测定血钾正常。2年前感到常多进含钾高水果，2008年11月28日突然四肢极度到不能走路，取物困难，血钾3.1mol/L，12月3日3.0mol/L未作肾上腺CT检测，经口服补钾能缓解症状。2009年4月15日转上海华山医院诊治，血钾3.1mol/L，（口服氯化钾后）醛固酮/肾素比值为32（＞31）。第21页/共45页肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤（见示图）第22页/共45页肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤（见示图）第23页/共45页4月29日手术切除证实为醛固酮肿瘤（见下图）第24页/共45页术后2月复查血压、血钾正常，停降压药。术后3月血压、血钾正常。第25页/共45页肾动脉狭窄20%高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄≥70%。老年人群尤为多见。90%以上为动脉硬化，尤多见于老年、吸烟者、有外周动脉病及不明原因肾功能不全者。纤维肌病的狭窄不到10%，常见于＜50岁的妇女。第26页/共45页治疗继发性高血压：

OSA、CPAP治疗一项研究治疗2个月，晚间及白天动态平均收缩压下降14.4和9.3mmHg，夜间舒张压下降7.8mmHg.

原醛腺瘤手术切除：肾动脉狭窄，若药物治疗无效可考虑作血管成形术，可安置或不安置支架。第27页/共45页药物治疗1.停用一切干扰血压的药物

特别是NSAIDS

用以镇痛，则最好是醋氨芬(Acetaminophen).第28页/共45页2.利尿剂难治性高血压患者体内均有不同程度的隐性液体潴留，故利尿剂最好应用。氯噻酮较氢氯噻嗪好。CKD肌酐清除率＜30ml/min者需用襻利尿剂，长效的托塞米（Torsemide）可能更好。第29页/共45页3.醛固酮拮抗剂一项研究的入选对象为平均应用4种降压药为能达标的难治性高血压，结果加用螺内酯12.5～50mg/d,血压降低25/12.5mmHg.第30页/共45页阿米洛利（Amiloride):作用在肾远曲小管和集合管，拮抗上皮钠通道，属间接醛固酮拮抗剂。第31页/共45页一项研究38例低肾素高血压应用多种降压药（包括一种利尿剂）为能达标。用阿米洛利

2.5/氢氯噻嗪25mg代替以往利尿剂。血压下降31/15mmHg。第32页/共45页另一项研究为双盲对比。在入选者曾经应用钙拮抗剂和两种利尿剂（92%噻嗪类；8%襻利尿剂）为达标基础上分别应用阿米洛利10mg，螺内酯25mg。第三组为两药相加，结果阿米洛利组血压下降12.2/4.8mmHg;螺内酯组下降7.3/3.3mmHg,两药相加组下降14.4/5.1mmHg。说明联用更好，阿米洛利较螺内酯好些。第33页/共45页缺点：阿米洛利有增加血浆肾素活性。螺内酯致男性乳房肿痛，在老年、糖尿病CKD或正用ACEIARB或NSAID患者中产生高血钾。第34页/共45页

提示：醛固酮拮抗剂有效可能有未被发现的原醛或许多药物引起的醛固酮分泌增多。第35页/共45页时辰降压治疗(Chronotherapy)

常规降压药受昼夜代谢规律、胃肠排空、药物经肝脏代谢等影响，降压幅度有变化。长效降压药大多不能在24小时内恒定降压，在药物作用最后几个小时出现降压作用下降。第36页/共45页有研究发现：60%的难治性高血压为非杓型高血压。提示应考虑服药时间。第37页/共45页最近一项研究纳入700例难治性高血压患者，与早晨一次服用降压药相比，夜间服药者血压得到控制增加一倍。晨峰血压也获解决。第38页/共45页美国建议血压难达标者白昼、夜间服药2次。第39页/共45页哪些药物可用于时辰降压？钙拮抗剂、ACEI、α阻滞剂、利尿剂。β阻滞剂夜间服用无效。ARB仅缬沙坦有研究，未能获益。第40页/共45页时辰降压新药CORE（Verapamil制剂）CardizemLA（Dilfiazem制剂）第41页/共45页探索治疗难治性高血压的新疗法2009年第58届美国心脏病学学会（ACC）年会上对于顽固性高血压的治疗有了新的探索。

1、植入式脉冲发生器该发生器可持续激活颈动