血栓性血小板减少性紫癜

TTP的病因和发病机制目前一页\总数四十八页\编于三点20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚体或者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切变力下有活性。目前二页\总数四十八页\编于三点vWF的大小及功能vWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：⑴参与血小板膜糖蛋白（GPⅠb）及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。⑵做为因子Ⅷ的载体，稳定Ⅷ因子。目前三页\总数四十八页\编于三点如缺乏大与中等大小的vWF,则会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉素也不能诱导血小板聚集。若vWF分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。目前四页\总数四十八页\编于三点ADAMTS13在基础研究方面，vWF-CP经过层析纯化，得到了4个多肽，它们是vWF-CP纯化过程中的不同降解产物。其中分子量为150000的多肽已被纯化，定位于9q34，肝脏合成的属于金属蛋白，ADAMTS亚家族，故命名为ADAMTS13。目前五页\总数四十八页\编于三点ADAMTS13的结构蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：S-信号肽，P-前导肽，M－金属蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸区，Spacer-间隔区1－8：凝血酶敏感蛋白目前六页\总数四十八页\编于三点先天性TTP（2%~3%）:

遗传性vWF-CP基因缺乏TTP特发性TTP（大多数）：无病因可寻。继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊娠等。继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。目前七页\总数四十八页\编于三点正常止血和TTP的形成因素目前八页\总数四十八页\编于三点继发性TTP目前九页\总数四十八页\编于三点1.艾滋病HIV诱发TTP可能与免疫调节紊乱、机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子失调等多种因素有关。HIV并发TTP其临床表现与一般TTP相似，患者血浆中缺乏vWF-CP活性，并可检测到该酶的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段与严重程度。目前十页\总数四十八页\编于三点2.造血干细胞移植异基因移植比自体移植更易发生TTP。其机制与移植前大剂量化疗和/或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环孢素以及GVHD有关。患者血浆中不缺乏vWF-CP，主要由于内皮细胞损伤，释放大量的大分子vWF超过了酶的降解能力，导致其活性相对不足。血浆置换对移植并发TTP患者的缓解率较低。目前十一页\总数四十八页\编于三点3.药物最引人注意的有5种：丝裂霉素C、环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。前2种药物有毒性作用，与剂量有关；后3种药物通过免疫反应介导TTP。目前十二页\总数四十八页\编于三点丝裂霉素C为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减少前列环素的合成，促进血小板聚集等微血管损害。总剂量＜40mg/m2时很少发生肾脏损害或TTP。环孢素是抑制器官移植后排斥反应的主要药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾小球硬化及间质纤维化。目前十三页\总数四十八页\编于三点噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定

在用药2～4周内发生TTP，比一般人群高80倍。患者的vWF-CP的活性明显降低或为阴性，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换治疗可获得缓解。目前十四页\总数四十八页\编于三点临床表现目前十五页\总数四十八页\编于三点主要表现有:五联症1发热原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。目前十六页\总数四十八页\编于三点2血小板减少引起的出血约25％的患者PLT＜20×109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。目前十七页\总数四十八页\编于三点3溶血40％的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。外周血涂片目前十八页\总数四十八页\编于三点4神经系统症状90％的患者有神经精神症状。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5肾脏损害约85％的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。有典型“五联征”的占TTP总数的40％，出现溶血、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占75％。目前十九页\总数四十八页\编于三点TTP的主要诊断依据目前二十页\总数四十八页\编于三点1.血管内性溶血性贫血2.血小板减少3.神经精神异常4.肾脏损害5.发热目前二十一页\总数四十八页\编于三点⑴贫血：正细胞、正色素性中重度贫血⑵微血管病性溶血：①黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性②血片中破碎红细胞＞2%,偶见有核红及幼稚粒细胞③网织红细胞计数增高④骨髓红系高度增生，粒/红比下降⑤血浆结合珠蛋白下降，LDH升高目前二十二页\总数四十八页\编于三点⑴PLT计数明显降低，血片中可见巨大PLT。⑵皮肤和/或其它部位的出血。⑶骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。⑷PLT寿命缩短。目前二十三页\总数四十八页\编于三点TTP的辅助诊断依据目前二十四页\总数四十八页\编于三点⒈组织病理学检查A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。目前二十五页\总数四十八页\编于三点2.ADAMTS13检测ADAMTS13正常值为40％－140％。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（10％－40％）。血浆酶的活性不能测出或很低时（＜10％），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。目前二十六页\总数四十八页\编于三点TTP的治疗目前二十七页\总数四十八页\编于三点遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13水平通常很低。血浆输注是其最佳选择。可规律间歇输注FFP（10～15ml/kg/2～3周）预防性治疗遗传性TTP。谷值为10％以上的蛋白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。血浆输注目前二十八页\总数四十八页\编于三点血浆置换（plasmaexchange）TTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达90％以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至10％～20％，目前已成为TTP最主要的治疗措施。目前二十九页\总数四十八页\编于三点血浆置换获得性TTP正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大vWF。无论ADAMTS13水平高低，急性发作期患者需尽快接受血浆置换（PE），即使对无严重ADAMTS13缺乏的患者PE也有满意疗效。

目前三十页\总数四十八页\编于三点PE需要的血浆为患者血浆容量的1.0～1.5倍/天，约2000ml/d。若当地血源紧张，可先考虑血浆输注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血浆后再改为PE。目前三十一页\总数四十八页\编于三点缓解率在1周后为50％，2周后为75％。精神与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降，PLT及RBC回升较缓。缓解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新PE。目前三十二页\总数四十八页\编于三点选择PE，PLT计数回升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反应率，死亡率较低。有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。PE和血浆输注相比：目前三十三页\总数四十八页\编于三点预测TTP急性期PE反应的因素患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现血小板计数、血清LDH抗ADAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反应迅速，高滴度对PE反应迟缓，达到缓解的时间延长，死亡率较高。目前三十四页\总数四十八页\编于三点血浆置换的风险溶血、中心静脉置管局部血肿置管周围血栓形成、静脉血栓细菌和真菌感染，可达30％，导管源性败血症发热、超敏反应、肺水肿传染性疾病如肝炎等低血压目前三十五页\总数四十八页\编于三点免疫抑制剂特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以达到持续的缓解状态。可以考虑①糖皮质激素，如强的松：1～2mg/kg/d，缓解后逐渐减量至停药；或者甲基强的松龙：1.0/d×3d。目前三十六页\总数四十八页\编于三点②化学药物对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质激素无效及复发的TTP患者可以考虑使用：长春新碱，2mg/w×4w，联合其它药物如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时间。环磷酰胺硫唑嘌呤CHOP方案等目前三十七页\总数四十八页\编于三点③抗CD-20单抗（美罗华）预防复发、清除抗－ADAMTS13、恢复蛋白酶活性。尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反应。目前三十八页\总数四十八页\编于三点脾切除不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的。腹腔镜－脾切除对于TTP患者的机体损伤小，能快速恢复，目前开展中。目前三十九页\总数四十八页\编于三点抗血小板药物不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的风险。血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的患者。单抗－7E3F(ab’)2：针对血小板GPⅡb/Ⅲa受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰目前四十页\总数四十八页\编于三点血小板输注可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。目前四十一页\总数四十八页\编于三点护理目前四十二页\总数四十八页\编于三点护理诊断

组织完整性受损：出血与血小板减少有关体温过高与组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关有感染的危险：与激素治疗有关潜在并发症：颅内出血，急性肾衰竭，休克恐惧：与血小板减少、随时有出血的危险有关活动无耐力：与贫血引起全身组织缺氧有关知识缺乏目前四十三页\总数四十八页\编于三点受损：出血与血小板减少有关组织完整性出血情况的监测：应注意观察病人出血的发生、发展或消退情况，特别是出血部位、范围和出血量。还应注意病人的自觉症状、情绪反应、生命体征及神志变化、血小板计数等，及时发现新发出血或内脏出血，若Plt＜20×109，要警惕脑出血，如有出血及时通知医生。正确遵医嘱给药，并注意药物不良反应的观察和预防目前四十四页\总数四十八页\编于三点减少活动，避免可造成身体受伤害的因素避免使用可引起血小板减少药物，如阿司匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松、右旋糖酐等保持大便通畅避免剧烈咳嗽目前四十五页\总数四十八页\编于三点体温过高

与组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关卧床休息，减少机体的消耗补充营养及水分降温病情观察目前四十六页\总数四十八页\编于三点有感染的危险：与激素治疗有关病情观察，密切观察病人体温