已上市药品变更技术指导原则

已上市药品变更研究技术指导原则李倩一、概述

二、基本原则及要求

三、变更内容四、验证内容

五、参考文献

目录

已上市药物制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地、变更药品注册标准等中药注射剂变更原则另行制定一、概述根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：Ⅰ类：微小变更，无明显影响Ⅱ类：中度变更，有影响，但变化不大Ⅲ类：重大变更，明显影响“必要、科学、合理”原则“安全、有效及质量可控”原则如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性研究用样品要求1.中试以上规模；工艺有重大改变的用生产规模样品2.药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行3.变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。关联变更的要求一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求较高的变更类别进行研究含毒性药材制剂的要求

研究其安全性，尤其（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。二、基本原则及要求3.1已上市中药变更研究

变更药品规格或包装规格

变更药品处方中已有药用要求的辅料

变更生产工艺

变更药品有效期或贮藏条件

变更药品的包装材料和容器三、变更内容3.2已上市化药变更研究

变更原料药生产工艺

变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准

变更药品有效期和／或贮藏条件

变更药品的包装材料和容器

改变进口药品制剂的产地

变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地

变更国内生产药品制剂的原料药产地三、变更内容研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（一）I类变更只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。（二）Ⅲ类变更对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。变更药品规格或包装规格变更辅料种类、用量、来源、型号或级别重点考察以下方面：第一，辅料的性质。是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度。第二，制剂的特性。（一）Ⅰ类变更

变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。

变更药品处方中已有药用要求的辅料（化药类似）（二）Ⅱ类变更

口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。变更药品处方中已有药用要求的辅料（三）Ⅲ类变更

缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。

对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。变更药品处方中已有药用要求的辅料生产工艺路线、方法、参数，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更1.生产工艺变更：说明变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，及既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，评估带来的影响2.设备变更：评估是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。变更生产工艺（一）I类变更

变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。（二）Ⅱ类变更

如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。（三）Ⅲ类变更

工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。变更生产工艺（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。

一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。变更药品有效期或贮藏条件（化药类似）（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件

这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件

这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。

变更药品有效期或贮藏条件变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。一般属于Ⅰ类变更。（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状

（二）变更直接接触药品的包装材料和容器

（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状

变更药品的包装材料和容器（化药类似）（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物（五）对药品可能产生较显著影响的变更

1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。

2.对于无菌制剂，影响到无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。

5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。变更药品的包装材料和容器一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。通常以变更是否在最后一步反应前来判断。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。变更原料药生产工艺（一）I类变更1变更试剂、起始原料的来源。

2提高试剂、起始原料、中间体的质量标准。包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。（二）Ⅱ类变更

变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准。如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查。（三）Ⅲ类变更主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

（见）

包括变摄更制剂叉生产设犬备，变勒更制剂弃生产工史艺，变吧更制剂墙生产过乖程质量顾控制方幅法及限授度。（一）I类变更1增加新的融生产过程质量控法制方法或制催订更严格女的质控限洲度。2在片剂、捡胶囊、栓锄剂或阴道脚栓表面增加、尊删除或馆修改印棕字、标骡记等。3制剂处窗方和制败备工艺乞没有改的变，仅任是外形发生改竖变。（二）Ⅱ类变更1、变更揪生产设套备。如定无菌生靠产中设好计操作栽原理相量同的另三一设备唉，非无材菌生产啊中设计阶操作原祝理不同爽的另一差设备。2、变更制源剂生产过蛾程。包括姜物料混合徒时间、速抄度、过程啦，也包括俗无菌制剂并取消终端递灭菌过程羡中间滤过旱环节、滤洪过参数等劝。3.2此.3变更药渔品制剂猎的生产卵工艺（三）Ⅲ类变更1、制剂生消产过程或朋生产工艺霜发生重大育变化的，个如湿法制秀粒矩干旱法制粒；烘箱干燥贸流化床干店燥。2、制剂忙生产工汽艺变更肥可能影拜响制剂峰控释或仓缓释特或性的，粉如体内吸差收，药笛物粒度。3、无菌饼生产过醉程变更曲可能影飞响药品暑无菌保凳证水平番的，包秃括：①承变更产馅品灭菌别工艺，革除菌过滤灭菌工艺终端灭菌工艺；期如终端绳灭菌工伞艺由残每存概率棍法揉过雷度杀灭魔法；干热灭短菌疲辐野射灭菌。②用不尘同操作原祸理的灭菌鸟柜替代原际灭菌柜。诊③变更灭亿菌柜的药避品装载量向和装载方吵式，且超去出原验证妄的范畴的猾。④变更聚除菌过滤饿过程的滤椅材种类或拥孔径。⑤沈使用不同视容量的冻痒干设备替赢代原冻干遮设备，或丛增加不同之容量的冻绪干设备，干新的冻干众设备与原禾冻干设备桶的操作参归数和总的暂生产时间进有改变。3.2纵.3变更药品岔制剂的生馆产工艺指单剂量搜处方中或妹单一包装借容器中主化药的含量录（或效价呜）（一）I类变更如片剂、掏胶囊、贴销剂等固体砖、半固体肚制剂包装会规格变更炭，注射液骆等液体制览剂药品包快装中单剂伏量药品包梨装数量改聪变。（二）Ⅱ类变更辅料组成迅及制备工室艺一致，初主药/辅料比例一筑致：包括单帜一包装重冠量体积发亩生改变；偷处方成比株例放大缩岩小。主药/辅料比例不一非致：包括辅白料比例变刚化幅度以丽变更规格争后药品单李剂量理论获重量计算赌，在本指献导原则辅逼料Ⅱ类变更汇允许的抖范围内蜜的；原蛛料药活输性较高墙，主药建规格变叠更，其陆单剂量文理论重五量的改仔变在原茄规格的±5%（w/w）范围预内，药染品规格无变更对波药品单胸剂量重总量影响步不大。3.2键.4变更药弊品规格细和包装裂规格（三）Ⅲ类变更包括缓释、减控释制冬剂的规格蕉变更，脂质体帽、气雾爹剂、透伪皮贴剂等特殊份制剂的困规格变组更，也破包括普胀通制剂尊新规格胀中处方培的辅料绸比例变船化幅度记超出本示指导原暑则处方Ⅱ类变更允贤许的范围监，或新规哈格中处方竞辅料种类榆发生变化不等。3.2拖.4变更药篮品规格在和包装鲜规格一般包伟括变更映原料药罗及制剂涨现标准认中的检其验项目彻、检验股方法、觉规定限岂度等。（一）Ⅱ类变更1、变更原珠料药或制馆剂性状，为了早对原料困药或制遍剂描述略更加科唤学和准民确，而保自身没据有发生夸任何变害化。2、在原逐标准规沸定范围训内缩小限度，如原忍料药和秋制剂经搞过长时芬间、多渴批次生纯产验证漂，水分滩、有关赔物质等景指标可驴以达到污更高的追水平。3、在原句标准基夕础上增加新的检验充项目并规耳定其限度物。4、随国外狸药典版本裤的更新或疫增补而引计起的标准娘变更。5、变更鉴别方虹法，包括由迹专属性较缎差的方法疾专务属性较好籍的方法；批在现有鉴将别方法基宽础上增加遵一种鉴别戏方法；变漏更现有鉴半别方法，畅其专属性傲维持不变午或得到提旨高；用近筋红外（NIR）鉴别声法替代调现鉴别盲方法等均。3.2味.5变更药品价注册标准（二）Ⅲ类变更如放宽潮原料药乱或制剂怜控制限戴度；删更除原料木药或制宗剂质量忍标准中财的任何碑内容；样变更原盏料药或喷制剂标基准中有砌关物质咳、溶出捕度、释原放度、绳含量测穿定等检吉验方法视。3.2.风5变更药品疾注册标准3.2洪.6变更药雹品有效本期和／刚或贮藏须条件（达见3.1瞧.4）3.2.罚7变更药品太的包装材俊料和容器抗（见3.1.东5）新产地必节须已获得烈所在国家筐或地区药迅品主管当清局的药品GMP认证，它而且，径该变更加已获得屑药品生绣产厂或集持证商本所在国球家或地转区药品乔主管当打局批准鹊。（一）Ⅱ类变更杂质状况呈（个数、漠含量）与侵原产地是唤一致的或斯在相同的枪范围。变析更产地不矿应产生新趴的杂质。（二）Ⅲ类变更如新产颈地产品拔杂质状御况与原脂产地产姨品不同马等。3.2.军8改变进爽口药品芽制剂的撒产地变更原葵料药产治地，增下加原料赴药产地抵和撤消层原料药胆产地。（一）Ⅱ类变更1、包括概改变原敬料药生卡产或处脊理地点许，但原涂料药的居关键理榴化性质榆（如粒说度分布栋、晶型擦）和杂杰质状况稼（包括祖残留溶群剂）等悦需保持无一致。2、增加进冤口药品制脱剂生产所勤用原料药牢产地。（二）Ⅲ类变更原料药事关键理观化性质顺（如粒篇度分布些、晶型潜、分子吓量分布滑、粘度烛等）与兰变更前务一致或领在相同亚的范围罢，但杂确质状况托与原产稳地产品款不同，厅如产生部新的杂叫质等，裁但该杂迹质的限叮度仍符汗合《化学药物脉杂质研究衰的技术指好导原则》的有关规两定。3.2厉.9变更进口蹄药品制剂纳所用原料亏药的产地班以及单独埋改变进口晚