长效CCB的药理和临床解析

长效CCB的药理和临床解析第1页/共53页主要内容一.长效CCB的差异DHP类钙拮抗剂的药动学差异DHP类钙拮抗剂的药效学差异CCB的药剂学差异二.药物相互作用三.光学异构体问题四.不同CCB临床获益不同第2页/共53页一.长效二氢吡啶类钙拮抗药的演化

类型 缓释剂型

控释剂型长作用药物

药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长

代表药物

硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片硝苯地平控释片

氨氯地平第3页/共53页DHP类钙拮抗剂的药动学差异第4页/共53页药代动力学特性血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2(7)34-43-控释片6234-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990第5页/共53页缓释制剂可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂第6页/共53页普通片的崩解、溶出示意图崩解时限：≤

15分钟主要吸收部位：小肠上段

完整的药片迅速崩解分散溶出第7页/共53页缓释片释放示意图常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上第8页/共53页普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快第9页/共53页缓释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：14–22小时第10页/共53页缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度食物胃肠道动力

PH值患者依从性缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的

可能因素参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991第11页/共53页MorningPeakPhenomenaofHBP

高血压“晨峰现象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983第12页/共53页MorningpeakcrisisofBP&heartevents

血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!第13页/共53页不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h)硝苯地平控释片氨氯地平非洛地平缓释片维拉帕米缓释片收缩压治疗前治疗后8.01±3.67.77±2.19.01±4.54.50±2.17.13±2.85.80±2.2+

8.59±4.14.80±3.5舒张压治疗前治疗后7.01±3.55.07±2.29.05±3.15.10±2.87.60±2.13.83±1.5+

7.23±2.96.20±3.9+

相对于基线P＜0.05C.Macchiaruloetal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253第14页/共53页12013014015016091113151719clocktime21231357100907080AmlodipineABPM:Morning&EveningDosingBloodPressure(mmHg)SystolicBPDiastolicBPPlaceboMorningDosingEveningDosingMengdenetal1993第15页/共53页漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响参考文献：BainbridgeADetal,1993.1412108642004812162024漏服283236404448时间（小时）４3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平非洛地平缓释片苯磺酸氨氯地平血药浓度(ng/ml)非洛地平缓释片血药浓度

(ng/ml)第16页/共53页**TwoMissedDoses***SystolicBP(mmHg)Ongtengcoetal2002OneMissedDose12840Amlodipine

NifedipineGITSSYSTOLICAmlodipine

NifedipineGITSDiastolicBP(mmHg)DIASTOLIC6420Amlodipine&NifedipineGITS-ResponsetoMissedDoses:ARandomisedTrialinAsianPatientsIncreaseinMean24hrABPafterCessationofTreatment**p<0.005**p<0.0001comparedtoamlodipine长效第17页/共53页氨氯地平漏服后T/P比值

仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值第18页/共53页服络活喜的病人如何自己监测BP？第19页/共53页DHP类钙拮抗剂的药效学差异第20页/共53页电压依赖性钙通道的类型与特点类型组织分布激活电压介导功能阻滞剂L-型各种可兴奋细胞高兴奋-收缩偶联DHPN-型神经细胞高递质释放氨氯地平P/Q型某些中枢N元中高递质释放芋螺毒素T-型各种可兴奋细胞低窦房结、RAS脉搏地尔R-型神经细胞中待定Ni2+第21页/共53页Ca2+通道亚型二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效大量分布于交感神经末梢阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素LN更多获益络活喜®同时阻断L/N型钙通道络活喜®双通道阻滞LN第22页/共53页络活喜®同时作用于L、N型钙通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型Ca2+通道050100硝苯地平络活喜®非洛地平通道阻滞率(%)N-型L-型JPET1999;291:464–473Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜®同时阻断L-型、N-型Ca2+通道，而硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型Ca2+通道硝苯地平非洛地平络活喜®第23页/共53页交感神经兴奋外周血管收缩前负荷增大左室肥厚心率增加舒张压降低冠脉缺血姚泰主编，《生理学》，人民卫生出版社，2001交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚第24页/共53页研究证明：络活喜®

不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜®(n=15)治疗后心率较基线的改变(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性络活喜®5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化络活喜®治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分1.6次/分P<0.052次/分P<0.05第25页/共53页心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1络活喜®

说明书明确指出不影响心率络活喜®2硝苯地平控释片3非洛地平缓释片4说明书药物对心率影响的描述长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化治疗早期可能出现短时反射性心率加快在第1周用药时可有反射性心率增加长期给药心率可能增加5-10次/分钟1.FoxK,etal.Lancet.2008,6;372(9641):807-16.2.络活喜中文说明书.3.硝苯地平控释片中文说明书4.非洛地平缓释片中文说明书第26页/共53页CCB药剂学差异第27页/共53页符合质量标准的

同一种药物为何会产生药效差异?第28页/共53页药学服务与研究2006；2（6）：133第29页/共53页药学服务与研究2006；2（6）:133结论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异(P<0.01)，临床用药时应加以注意。第30页/共53页二.药物相互作用第31页/共53页氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现β受体阻滞剂地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素利福平苯妥英卡马西平国内说明书相关数据氨氯地平迄今未见药物相互作用报道第32页/共53页从1例特殊病例看药物相互作用对降压疗效的影响患者男性,68岁。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、发热1周”入院。诊断:高血压,高血压肾病,慢性肾功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除术后。治疗:硝苯地平30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),复方可乐定150μgq8h。血压控制在150~160/70~90mmHg时.2006年4月11日患者转入呼吸科,加用三联抗结核药物:利福平0.45gqm,异烟肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血压控制不理想,调整药物剂量为:硝苯地平30mg

q12h,复方可乐定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。调整药物使用剂量后血压波动在140~160/60~75mmHg之间,并于5月6日出院。该患者因血压控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普钠针剂30μg/min,硝普钠减量后,患者血压再次快速升至200mmHg以上。抗结核药物似乎对部分降压药物的效果有影响,但呼吸科会诊认为暂不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平10mgbid。改药后10天左右血压呈下降趋势,并逐步降至150~155/60~70mmHg,随后出院。2007-01-25

第33页/共53页ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(L/Kg)氨氯地平非洛地平尼群地平地尔硫卓表观分布容积(Vd)是体内药量与血药浓度的比值(Vd=D/C),可反映药物的分布特征第34页/共53页硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链非洛地平氨氯地平结构独特，真正分子长效PositivelychargedDHPunchargedDHP第35页/共53页氨氯地平的长效由其本身分子结构决定氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受体氨氯地平分子细胞膜脂质双分子层苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。第36页/共53页氨氯地平的长半衰期主要

由于组织分布广半衰期=0.693分布容积/清除率药物氨氯地平硝苯地平分布容积(L/kg)211.4清除率(mg/min/kg)5.97.0半衰期(hour)482.615倍18倍1.2倍第37页/共53页结论氨氯地平主要分布于全身组织，血药浓度低其清除的主要限速因素是从周边组织返回肝脏的速度,而不是代谢酶的催化容量被底物饱和极低的肝脏中药物浓度使氨氯地平不易与其他药物发生代谢性相互作用第38页/共53页高分布容积的药物(Vd>2L/kg)难以通过血液透析清除透析病人不必调整剂量过量中毒病人透析无益第39页/共53页三.光学异构体问题第40页/共53页异构体药物:优势对映体药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。Eutomer=优势对映体

Distomer=劣势对映体第41页/共53页开发单一异构体药物的5种经典模式其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：

-无活性

-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用

-有另一种不同的适应证治疗作用导致不良反应Pfizer未开发L-氨氯地平拆分制备无成本优势没有优于消旋体的证据第42页/共53页J.E.Arrowsmith（PfizerCentralResearch）等在J.Med.Chem中描述了应用对映异构体分离技术分拆氨氯地平两个手性结构，同时，在此基础上充分比较了左旋、右旋及消旋体的药理活性。也就是说在络活喜研发之初，辉瑞公司就具有相关的分离技术，同时进行了充分的研究后选择了消旋体氨氯地平。

辉瑞络活喜消旋体拆分中国专利申请号95192238.6公开号1144523苯磺酸氨氯地平：保留消旋结构第43页/共53页1、ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-2142、NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3络活喜®苯磺酸左旋氨氯地平阻断L-型Ca2+通道降压促进内源性NO释放保护血管内皮功能减少心血管事件苯磺酸右旋氨氯地平络活喜®兼备降压和内皮保护第44页/共53页络活喜®能显著延缓颈动脉粥样硬化进展0.020.030.010.00-0.01络活喜®组(n=417)安慰剂组(n=408)颈动脉内膜中层厚度变化(mm)P<0.007-0.013+0.033

基线-0.020.04PittB,etal.Circulation.2000;102(13):1503-10多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验825名血管造影证实“有症状的”冠心病患者，血压正常(SBP129.4mmHg，DBP78.8mmHg)随机给予络活喜®或安慰剂5-10mg/天治疗，随访3年,观察络活喜®对动脉粥样硬化进展的影响第45页/共53页络活喜®改善颈动脉粥样硬化优于ARBIkedaH,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):50-50.050.000.05络活喜®组(n=58)ARB组(n=46)络活喜®显著减少伴2型糖尿病高血压患者的颈动脉内膜中层厚度，而ARB无此作用颈动脉内膜中层厚度变化(mm)开放、随机试验,104例合并2型糖尿病的日本高血压患者随机给予络活喜®2.5-5mg/天或ARB组氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦(4-8mg/天)、缬沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天)观察络活喜®和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响P<0.05-0.046+0.080

基线第46页/共53页四.不同CCB临床获益不同第47页/共53页络活喜®减少冠心病事件，优于ARB1%VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析显示，络活喜®减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异2006年发表于Hypertension杂志对ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项络活喜®研究进行的荟萃分析分析络活喜®与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)31%P=0.031P=0.00918%4%P=0.26P=0.89第48页/共53页荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=113