机体对药物的作用药动学

第三章机体对药物的作用—药动学

第一节药物的体内过程

●药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程●药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄

吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄eliminationFreeBound组织器官游离型药结合型药吸收排泄生物转化一、药物的跨膜转运生物膜（一）被动转运药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运简单扩散又称脂溶扩散滤过又称水溶扩散易化扩散又称载体转运解离程度与脂溶性

1.简单扩散膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量

（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过2.滤过又称水溶扩散通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响.化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定3.易化扩散又称载体转运转运需要膜上的特异性载体蛋白需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+－ATP酶（钙泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等胞饮（胞饮、入胞）某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。胞吐胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放(二)主动转运（逆流转运）（三）膜动转运（一）药物的吸收

吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。

二、药物的吸收和影响因素消化道吸收

注射部位的吸收呼吸道吸收皮肤和粘膜吸收完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢

1.消化道吸收

口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收4.皮肤和粘膜吸收药品的理化性质首过效应（首关效应）口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。吸收环境胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等（二）影响药物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应三、药物的分布和影响因素

分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程。影响的主要因素如下：

与血浆蛋白（白蛋白为主）结合局部器官血流量组织的亲和力体液pH和药物的理化性质胞内7.0，胞外7.48体内屏障游离型药物与药理作用强度密切相关●结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长●药物作用强度结合率●药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性，●易产生过敏反应血浆蛋白结合局部器官血流量血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。重分布。组织的亲和力在生理情况下细胞内液pH约7.0，细胞外液pH约7.48。弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高

体液pH和药物的理化性质●血脑屏障是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成●胎盘屏障胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性体内屏障

定义药物在体内发生结构的变化

后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加

步骤：Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、药物的代谢（药物转化）部位：肝脏微粒体

肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶

肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）药物相互作用

特点特异性低活性有限个体差异大可被药物诱导或抑制临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药物相互作用1.肾排泄

五、药物的排泄影响药物排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。

●肾小球滤过●肾小管分泌2.胆汁排泄

肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝3.其他乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。第二节惩药璃物代谢动桌力学基本虾概念一、血每药浓度门一时间拒曲线的给意义峰值(糊Cmax)达峰时间泽(Tpeak)血浆半升衰期(灿t1/2)曲线下面吼积(AU育C)1.不辱同给药途旋径的潜伏漫期、Cm暴ax、T庭max、深药效持续膝时间均可芹有明显差忽别。2.觉给药剂断量的大旺小和分冤布情况吓，亦可止影响药仇一时曲何线的形旧态二、给次药途径犹与药一残时曲线三、生物逐利用度药物制剂算被机体吸令收的速率缸和吸收程贸度的一种戴量度。绝对生物接利用度F=口服等量药物AUC×100%静注等量药物AUC相对生物艇利用度F=受试药AUC×100%标准药AUC指药物疏在体内晨分布达垮到动态朝平衡时岗，体内刘药量与赞血药浓赏度的比涂值（V斜d或调V）意义●返表示药惰物在组售织中的榴分布范幕围血药晕浓度越破高，V筝d越小篮；反之头，Vd各越大。●赴求算药事代动力配学参数四、表救观分布欲容积五、半谨衰期（将t1/2）指血药浓熟度降低一山半所需要悼的时间t1/2=0.纪693允/k意义●根枝据t1/2确定给药只间隔，一害般略等于趴或接近该令药的t1/2●反识映药物润消除快童慢和间雹接反映拴肝肾功造能，调劲整给药烫剂量●预峰测连续件给药达迟到稳态希血药水塔平或称捏坪值的绪时间，嫂即需经明过该药汤的4~据5个t1/2才能达株到。相订反，停股药后经浓过4~慕5个t1/2后，血侨药浓度以约下降毕95％眼。1.一挤级动力学蚂消除指药物途的消除维速率与笋血药浓胡度成正梅比●单位时崖间内消除丧某恒定比挤例的药量●消除速粱率与血药停浓度有关●半衰期酬恒定六、速煌率过程悄（转运隐、消除远）指单位时肠间内消除袭相等量的贩药物（超峰过机体的怒消除能力昼）●单位时继间消除恒僚量的药物●消除速吐率与药量饶或浓度无卸关●半衰能期不恒溉定，可识随给药翁剂量或晕浓度而到变化。2.是零级动雨力学消效除3.非薄线性动力奥学消除●在贪血药浓度陡过高时，塔以零级动雹力学消除免，●在炕治疗剂量热时，血药驱浓度按一枝级动力学阶消除如乙酰水曲杨酸、茶假碱、苯妥武英钠、普恒萘洛尔等●伞在非线乱性动力因学这一油类型，立其t1放/2在显很低浓好度时，浊可用一食级动力爪学的公富式；在很高浓查度时，可尘用零级动寨力学的公痰式。4.液清除率听（CL皮）指单位挨时间内挺，从体灿内清除核表观分大布容积箱的部分粱，即每资分钟有长多少毫念升血中障药量被泽清除，险（单位哑ml．牧min唱·kg牌-1）女。CL＝围Vd·肉Ke或兰0.6承93·塔Vd／颜t1/层2或宽CL握＝FD管/AU驴C七、房室矩模型房室模型免仅是便于售进行药动给学分析的添一个概念岭。是假设敢人体作为弯一系统，锦内分成若番干房室。帮药物进人仰体内可分远布于房室友中，由于条分布速率请的快慢，舌可把该系妄统分为一贸室和二室执开放型模赵型等●分布相骗（α相虚）：给药后汗血药浓度斤迅速下降睡，表示药赤物立即随配血流进人告中央室，交然后再分伪布到周边夏室。同时侍也有部分亏药物经代瘦谢、排泄受而消除。●消除相革（β相愧）：分布殖逐渐达咽到平衡雪后，表字示血药京浓度的习下降主抹要是由逆于药物粱从中央恼室消除还。周边昆室的药利物浓度而则按动巡寿态平衡钓规律二室模猛型分布英的特征八、多次静用药药时晕曲线途一锯齿形相曲线稳态血浓教度（Css）药物以唤一级动声力学消困除时，前恒速或擦多次给耗药将使姐血药浓逗度逐渐男升高并勺当给药誓速度和员消除速掀度达平存衡时血达药浓度圆稳定在依一定的盛水平的陈状态，甜即Css。药物的生尾物利用度血浆半衰湿期每次剂量酬（mg/揪kg