规范ARB治疗从共识到临床的应用

规范ARB治疗从共识到临床的应用第1页/共63页CKD患者规范化治疗

---从共识到临床应用第2页/共63页主要内容共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用---美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结第3页/共63页PericoN.KidneyInt.2005;97:S95–S101全球ESRD患者快速增加第4页/共63页CKD：中国严重公共卫生问题广东省CKD的患病率：12.1%北京市CKD的患病率：11.3%上海市CKD的患病率：11.8%ChenW,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:1205-12ZhangL,etal.AmJKidneyDis,2008;51(3):373-84ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:2117-23

第5页/共63页CKDESRD

CVDCKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.CKD人群同时面临ESRD和CVD的双重威胁第6页/共63页促使慢性肾病加速进展的危险因素基础病变活动大量蛋白尿高血压高血糖心脏病变高血脂吸烟感染贫血尿路梗阻第7页/共63页高血压的进展常常导致肾脏损害中华医学会肾脏病学分会1999年的统计资料显示：

在我国慢性肾衰竭透析的病人中，高血压肾病占第3位，仅次于原发性肾小球肾炎及糖尿病肾病统计资料表明：

由高血压引起的终末期肾病（ESRD）约占所有ESRD患者的25%，已成为ESRD发病的第二大病因持续性高血压将加速肾损害进展，引起严重的心、脑血管并发症第8页/共63页伴肾脏病的高血压患者血压达标率低达标血压：糖尿病或肾病患者血压<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg全国22个城市，100家三甲医院，共入组5186例患者血压达标率胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38:230-238n=812n=1139n=1891n=936第9页/共63页慢性肾脏病的防治现状令人担忧三高患病率高合并心血管疾病率高死亡率高三低知晓率低防治率低合并心血管疾病认知率低第10页/共63页主要内容共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用----美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结第11页/共63页《ARB类药物在肾脏疾病中的应用》共识制定的目的肾素-血管紧张素系统(RAS)的过度激活在肾脏病慢性进展中发挥了十分重要的作用以血管-紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ型受体阻断剂(ARB)为代表的肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASI)，通过降低血压、减少蛋白尿、抑制肾脏纤维化和延缓肾功能进展而发挥肾脏保护作用，在临床应用已十分广泛但ARB药物在肾脏病中的应用仍存在不少误区，有必要规范ARB的使用第12页/共63页RAS系统中ARB与ACEI的作用位点第13页/共63页ARB的作用优势ARBACEI咳嗽副反应-+血钾↑↑↑GFR↑↑↑交感神经活性↓↓↓糖尿病肾病适应症+++蛋白结合率高，血透时无需调整低，血透时需调整第14页/共63页ARB在CKD中的应用控制血压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展第15页/共63页CKD患者血压控制更严控制目标：＜130/80mmHg2003JNC72004ISN专家共识2005中国高血压防治指南2007

ESC/ESH高血压防治指南第16页/共63页降压药物的选择在降压达标的前提下，ARB应作为CKD高血压患者的首选用药，尤其是糖尿病高血压患者ARB的降压效果与剂量有关，ARB治疗剂量应个性化当使用单药常规剂量无法降压达标时，应采用多种药物联合治疗β阻滞剂CCB噻嗪类利尿剂ACEIα阻滞剂ARB第17页/共63页ARB有效控制蛋白尿降蛋白尿治疗的靶目标：

使尿蛋白排泄量减少基础值的50%以上，或24h尿蛋白定量<0.3gARB类药物用于降蛋白尿的使用剂量：一般远大于其降压剂量，通常可用到其常规降压剂量的2倍降蛋白尿治疗时需严格监测血压，避免出现血压过低的情况可从小剂量开始逐渐增加到患者可耐受的剂量第18页/共63页ARB有效延缓肾脏病进展ARB不但可以通过其降血压和减少蛋白尿作用延缓肾脏病变进展，还能阻断肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程，减少细胞外基质的沉积，改善肾脏病变的预后ARB在CKD的不同阶段都能发挥其肾脏保护作用ARB用于延缓肾脏病进展的适宜剂量是多少，目前仍无统一认识，应遵循个体化评估、逐渐加量，严密监测血压、肾功能和血钾的原则第19页/共63页ARB的不良反应及推荐处理不良反应推荐处理低血压及体液平衡失调使用前应纠正血容量，再考虑从小剂量开始应用血钾对于已有肾功能不全的患者，使用时应监测血钾，一旦出现高钾应及时停药。控制钾的摄入肾功能损害对于血管张力和肾功能严重依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者，ARB类药物可能引起少尿、氮质血症甚至急性肾功能衰竭，应慎用。使用ARB后肌酐上升超过基线值30%患者，应减量并观察，超过50%应立即停用肝功能损害严重肝功能不全的患者考虑使用小剂量或慎用血管神经性水肿ACEI使用后引发血管神经性水肿的患者需慎用ARB类药物第20页/共63页ARB应用中的注意事项ARB禁忌症：严重肾功能不全eGFR<15ml·min/1.73m2的非透析患者双侧肾动脉狭窄和孤立肾肾动脉狭窄的患者有效血容量不足患者禁用近期肾移植患者禁用妊娠和哺乳期妇女禁用严密监测血压、肾功能和血钾水平不推荐与非甾体类抗炎药合用如果合用保钾利尿剂时：应密切监测血钾血透患者在常规维持性透析的前提下可选用ARB药物降压，无需调整剂量第21页/共63页不同ARB的药代动力学特点第22页/共63页主要内容共识解读：ARB类药物在肾脏疾病中的应用CKD治疗现状共识内容简介ARB在CKD中的应用---美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展总结第23页/共63页ARB在CKD中的应用---美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展第24页/共63页美卡素在不同程度肾脏损害患者中的疗效与安全性研究

EfficacyandSafetyinPatientswithRenalImpairmenttreatedwithTelmisatan†

Sharmaetal.ClinNephrol2005;63:250–257不同程度的肾脏损害* *P<0.05与轻中度的肾脏损害患者相比†袖带血压测量美卡素在不同程度的肾损害患者中能有效降压并且安全性良好ESPRIT

肌酐清除率(ml/min/1.73m2)

轻中度：30-74

重度：<30-25-20-15-10-50轻中度重度血透总体SBP/DBP自基线的变化(mmHg)SBPDBP第25页/共63页对于ESRD及血透患者：

美卡素80mg降压效果显著优于氯沙坦100mgCiceetal.PresentedatXLIERA.2004*与氯沙坦相比，p<0.05**-35-30-25-20-15-10-50第8周DBP降低第8周SBP降低mmHg氯沙坦100mg/d美卡素80mg/d第26页/共63页ARB在CKD中的应用---美卡素的特点24小时强效降压控制蛋白尿延缓肾脏疾病进展第27页/共63页

计划

验证美卡素对终末靶器官保护的研究计划10项临床研究,>6,500例患者,32个国家血压晨峰

美卡素vs雷米普利老年／收缩期高血压

美卡素+HCTZvs

氨氯地平+HCTZ糖尿病肥胖

美卡素+HCTZvs

缬沙坦+HCTZ血压晨峰

美卡素+HCTZvs

氯沙坦+HCTZ糖尿病肾病

美卡素vs缬沙坦糖尿病肾病

美卡素vs氯沙坦糖尿病肾病

美卡素vs安慰剂肾脏内皮功能障碍

美卡素vs雷米普利糖尿病肾病

美卡素vs依那普利5项肾脏保护研究第28页/共63页美卡素与雷米普利

对肾脏内皮功能障碍的作用比较研究

（TelmisartanversusRamipril

inrenalENdothelialDysfunction）DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.第29页/共63页内皮功能障碍和心血管疾病内皮功能障碍是血管舒张和血管收缩物质的产生或对内皮细胞的作用失衡它的特点是对血管舒张物质一氧化氮的反应迟钝参与升高血压，并且在高血压相关性血管损害、动脉粥样硬化和心衰中发挥作用内皮功能障碍是靶器官损害的最早期标志之一血管紧张素II能够通过下列机制，加重内皮功能障碍：升高血压增强氧化应激，破坏一氧化氮DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.第30页/共63页肾脏内皮功能障碍能够引起纤维化、血管平滑肌增殖，并最终导致肾功能衰竭在2型糖尿病患者中，发生糖尿病时即出现内皮功能障碍，并且与不良预后强烈相关内皮功能障碍的发生先于微量白蛋白尿，并对其有预测作用微量白蛋白尿可以被视为广泛内皮功能障碍的早期表现在无并发症的原发性高血压患者中，内皮功能障碍还参与轻中度肾功能不全是迄今为止，检测2型糖尿病患者肾脏血管内皮功能障碍的第一项研究DeJong,deZeeuw.Lancet2005;365:913–915.

Stehouwer.NephrolDialTransplant2004;19:778–781.

Perticoneetal.Circulation2004;110:821–825.基本原理—内皮功能障碍与糖尿病肾病第31页/共63页证实美卡素改善肾脏血管内皮功能障碍的效果等于或优于雷米普利通过其降压作用，以及其刺激内皮合成并释放一氧化氮的作用研究目的Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.第32页/共63页患者特点96例患者纳入标准:2型糖尿病高血压（坐位SBP/DBP为140-180/90-110mmHg）正常或微量白蛋白尿Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.第33页/共63页研究设计ER3周3周3周3周肾血流量肾血流量导入期美卡素80mg<130/<80mmHg³130/80mmHg替米沙坦40mg美卡素80mg雷米普利5mg雷米普利10mg（n=47）（n=49）美卡素80mg+其他药物雷米普利10mg+其他药物雷米普利10mg<130/<80mmHg³130/80mmHg前瞻性、随机、双盲、双模拟、

硬性增量、多中心、平行组、9周治疗Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.第34页/共63页主要终点：肾血流量对输入L-单甲基精氨酸（L-NMMA）的应答次要终点：静息状态下肾血流量静息状态下肾血管阻力微量白蛋白尿Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.第35页/共63页 *与基线相比，p<0.05**与基线相比，p<0.001**输注L-NMMA时肾血流量的增加（%）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.肾血流量对L-NMMA的应答010203040506070雷米普利美卡素第36页/共63页 *与基线相比，p<0.05尿白蛋白排泄（mg/24小时）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.白蛋白尿基线第9周02468101214雷米普利美卡素第37页/共63页在肾功能良好的2型糖尿病患者中，通过对L-NMMA反应法检测显示，美卡素和雷米普利均可改善肾脏内皮功能在静息状态下，仅美卡素能够显著降低肾血管阻力、改善肾血流量美卡素对内皮功能障碍的有益作用，能够显著降低心血管危险性的关键指标—微量白蛋白尿研究结论第38页/共63页

研究目的、纳入标准和研究终点

将就美卡素和氯沙坦对蛋白尿，这一被广泛作为糖尿病性肾脏疾病进展标志的指标，的作用进行比较800例患者(每组各400例)纳入标准：2型糖尿病高血压(坐位SBP/DBP>130/>80mmHg)大量白蛋白尿(700mg/g肌酐)血清肌酐升高主要终点：治疗1年后蛋白尿的改变Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46第39页/共63页

研究设计为期1年的前瞻性、随机、双盲、双模拟、

强制滴定、多中心、平行对照治疗研究4周2周50周ER导入期美卡素80mg<130/<80mmHg³130/80mmHg美卡素40mg美卡素80mg氯沙坦50mg

氯沙坦100mg(n=400)(n=400)美卡素80mg+其他药物氯沙坦100mg+其他药物氯沙坦100mg<130/<80mmHg³130/³80mmHgWeber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46第40页/共63页

研究显示：

美卡素80mg减少蛋白尿显著优于氯沙坦100mg治疗一年后蛋白尿减少情况：

29%（美卡素

80mg）vs20%（氯沙坦

100mg）,p<0.05*GeorgeBakriset.2008InternationalSocietyofNephrology一年后蛋白尿减少情况-35-30-25-20-15-10-50美卡素80mg氯沙坦100mg第41页/共63页美卡素和依那普利应用于糖尿病治疗研究

（Diabetics

ExposedtoTelmisartan

AndenalaprIL）第42页/共63页目的比较2型糖尿病+高血压+白蛋白尿患者使用下列治疗时，GFR的长期变化： –ACEI依那普利10-20mg –ARB美卡素40-80mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.第43页/共63页纳入标准250例患者纳入标准：男性或女性，35-80岁2型糖尿病（发病年龄>40岁），饮食控制OHA或胰岛素使用ACEI3个月（耐受ACE抑制剂）轻中度高血压（血压180/95mmHg）肾脏大体形态学正常12个月UAER为11-999µg/min血清肌酐140µmol/l；HbA1C<12%GFR70ml/min/1.73m2（碘海醇清除率）Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.

第44页/共63页

研究设计前瞻性、随机、双盲

硬性增量、多中心、平行组、5年治疗1个月1个月59个月ER导入期n=250美卡素40mg美卡素80mg*依那普利10mg依那普利20mg**2个月后，降至理想剂量美卡素40mg或依那普利10mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.第45页/共63页主要终点：5年后的GFR变化次要终点：1、2、3、4年后的GFR变化1、2、3、4、5年后的UAER和血清肌酐变化临床事件发生率（终末期肾脏病、心肌梗死、脑血管意外、充血性心衰）所有病因死亡率安全性Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.第46页/共63页GFR的变化（ml/min/1.73m2）GFR的年变化Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.第47页/共63页DETAIL纳入标准要求全部患者均对ACEI耐受因此并不预期美卡素和依那普利的不良反应有重大差异但是，美卡素组因不良反应而停药的患者较少这证实了先前的研究，即美卡素的耐受性优于依那普利Amerena,etal.JIntMedRes2002;30:543–552.Hannedouche,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst2001;2:246–254.不良反应第48页/共63页5年后，2型糖尿病老年患者的预期死亡率为~35%（微量白蛋白尿）和~50%（大量白蛋白尿）ARB减少ESRD，但尚未证实能够显著降低2型糖尿病肾病患者的CV终点（IDNT，RENNAL）ACEI减少2型糖尿病的CVD（HOPE），但尚未证实在肾病患者中的效果在DETAIL中，每组仅有6例（~5%）患者死亡，其中一半死于CV事件Valmadridetal.ArchInternMed2000;150:1093–1100.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:851–860.Brenneretal.NEnglJMed2001;345:861–869.HOPEInvestigators.Lancet2000;355:253–259.安全性和死亡率第49页/共63页结果再次证实了ARB和ACEI的肾脏保护作用与已有资料一致，证实在不同的心血管高危状态下，ARB和ACEI的临床效果相同因此，美卡素是治疗具有2型糖尿病、早期肾病的高血压患者的有效的一线治疗措施结论第50页/共63页INcipieNttoOVert:AngiotensinIIreceptorblocker,Telmisartan,InvestigationOntypeII

diabeticNephropathy

第51页/共63页目的明确是否大剂量和小剂量的替米沙坦能够延缓糖尿病患者由微量白蛋白尿进展至显性蛋白尿第52页/共63页527名患者,随机分成(1:1:1):替米沙坦40mg替米沙坦80mg安慰剂组入选标准2型糖尿病早期肾病初次晨尿的尿白蛋白/肌酐：100–300

mg/g血清肌酐男性<1.5mg/dL

女性<1.3mg/dL血压正常者或高血压患者患者特征Makinoetal.DiabetesCare2007;inpress

Makinoetal.JIntMedRes2005;33:677–686第53页/共63页前瞻、随机、双盲,

强制滴定、多中心、平行、治疗期一年ER替米沙坦20mg替米沙坦40mg安慰剂替米沙坦80mg替米沙坦40mg导入期

4周

2

周

48周

2周研究设计Makino,etal.JIntMedRes2005;33:677–686第54页/共63页主要终点：转变成显性肾病，定义为初次晨尿的尿白蛋白/肌酐

>300

mg/g

且比基线值上升超过30%次要终点：尿白蛋白/肌酐

正常

血肌酐和肌酐清除率的变化血肌酐翻倍，ESRD或死亡心血管事件的发生率和死亡率

Makino,etal.JIntMedRes2005;33:677–686第55页/共63页月03691215182124273000.20.40.60.8美卡素80mg美卡素40mg安慰剂16.7%22.6%49.9%进展为临床肾病的比例p<0.0001

RRR:66%

NNT:3.0p<0.0001

RRR:55%

NNT:3.7所有675名患者RRR:relativeriskreduction（相对风险）

NNT:numberneededtotreattoprevent1transition（需要治疗的人数）

研究显示:

美卡素能够有效延缓微量白蛋白尿的糖尿病患者进