中药新制剂工艺研究

中药新制剂工艺研究中药新制剂工艺研究第1页一、新药含义

年9月15日起施行了《中华人民共和国药品管理法实施条例》对新药作出权威界定：新药：是指未曾在中国境内上市销售药品。中药新制剂工艺研究第2页《中药新药研究技术要求》

国家药品监督管理局1999.11.12

颁布针对中药特点制订了制备工艺研究技术要求

中药新制剂工艺研究第3页中药新药制备工艺研究技术要求

制备工艺是中药新药研究一个主要步骤。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药品进行方药分析，应用当代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制新药到达安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采取新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提升中药制剂研究水平。中药新制剂工艺研究第4页中药新药制备工艺研究

剂型选择提取工艺研究药材前处理提取工艺路线设计提取工艺条件研究分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究制剂成型性研究中试研究研究资料整理中药新药质量标准研究中药新药质量稳定性研究中药新制剂工艺研究第5页

剂型是药品使用必备形式。中药剂型选择应依据临床需要、药品性质、用药对象与剂量等为依据，经过文件研究和预试验给予确定。应充分发挥各类剂型特点，尽可能选取新剂型，以到达疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便目标。

剂型选择中药新制剂工艺研究第6页剂型选择一、剂型与药品疗效关系

（一）剂型对中药制剂稳定性影响

（二）剂型对中药制剂有效成份溶出和吸收影响

中药新制剂工艺研究第7页二、剂型选择标准和依据

（一）依据临床防治需要

（二）依据药品及其有效成份性质

《神家本草经》序列中记载：“药有宜丸者、宜散者、宜水煎煮、宜酒渍者、宜煎膏者，也有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越”。

梁.陶弘景指出“疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏者，亦兼参用所疾之源认为其制者耳”。剂型选择中药新制剂工艺研究第8页二、剂型选择标准和依据

（三）依据药品生物药剂学和药品动力学特征

（四）依据处方要求日服剂量

（五）依据生产条件和五方便要求

剂型选择中药新制剂工艺研究第9页剂型选择[功效主治]清热解毒，泻火利咽。用于小儿外感高热，头痛，咽喉肿痛，鼻塞，流涕，咳嗽，大便干结，舌质红，舌苔薄白或黄，脉数或指纹浮紫等症。[处方]柴胡、黄芩、葛根、金银花、连翘、大黄中药新制剂工艺研究第10页剂型选择[处方]葛根、鲜石斛、三七[功效主治]益气养胃，清热解酒，生津止渴功效。用于胃阴不足，口干咽燥，饥不欲食，舌红少津，酒后津枯虚热，酒醉烦渴等症中药新制剂工艺研究第11页剂型选择[方解]甘遂功效逐水、消痰、破积、通便，为方中君药，主泻腹水。三七功效活血化癖、消肿止痛，肉桂功效补元阳、暖脾胃、补中益气、除积冷、通血脉，二者为方中臣药，对肝硬化腹水之气、血两虚，气、血、水互结停滞之“本虚”起到补益之效。[处方]甘遂，三七，肉桂。原剂型：糊剂使用方法：外敷腹部中药新制剂工艺研究第12页剂型选择[处方]黄芪，苦参。[方解]黄茂益气健脾升阳，敛疮生肌，治脾虚中气下陷、久泻久痢为君药，苦参清热燥湿，治热痢，便血为臣，黄芪中甲苷、多糖；苦参中苦参碱、氧化苦参碱等成份对溃疡性结肠炎含有药理作用。中药新制剂工艺研究第13页

提取工艺研究

因为中药新药研制普通以中药材(饮片)为起始原料，为了到达疗效高、剂量小要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，普通药材都需要经过提取。针对影响提取效果各种原因，可从三方面进行提取工艺研究。

中药新制剂工艺研究第14页

提取工艺研究(一)药材判定与前处理

中药材判定与前处理是保障制剂质量基础，投料前原药材必须经过判定，符合相关要求与处方要求者方能使用。另外，还应依据方剂对药性要求，药材质地、特征和不一样提取方法需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制药材，应说明炮制目标，提供方法依据。

中药新制剂工艺研究第15页

提取工艺研究(二)提取工艺路线设计

提取工艺路线是以确保实现处方功效主治为目标，紧紧围绕功效主治要求，对药品处理标准、方法和程序所作最基础要求。它直接决定着提取物种类、存在形式、提取物与功效主治间吻合程度，决定着制剂质量优劣，也决定着制剂大生产可行性和经济效益。

中药复方制剂工艺路线是工艺科学性、合理性和可行性基础与关键

中药成份复杂、药效各异，组成复方并非药品简单相加，所以对复方中药普通应复方提取。在工艺设计前应依据方剂功效、主治，经过文件资料查阅，分析每味中药有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成份或有效部位及其理化性质；再依据提取原理与预试验结果，选择适宜提取方法，设计合理工艺路线，并应提供设计依据。

中药新制剂工艺研究第16页

提取工艺路线设计依据（一）药品性质（二）剂型需要

制剂工艺路线应考虑不一样剂型特殊要求，以四君子汤为例，分别制备固体剂型（片剂、颗粒剂）和液体剂型（口服液）。

提取工艺研究中药新制剂工艺研究第17页固体剂型（片剂、颗粒剂）人参茯苓、甘草白术粉碎极细粉水煎水煎液除杂浓缩稠膏水蒸气蒸馏药液药渣挥发油制粒干燥颗粒中药新制剂工艺研究第18页液体剂型（口服液）人参茯苓、甘草白术水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油药液辅料中药新制剂工艺研究第19页提取工艺路线设计依据（三）新药类别要求

（四）生产可行性及成本核实需要

1.应具可行性工艺路线越单纯、简单、无交叉、基生产可行性越大，如当归补血口服液，处方药品为黄芪、当归。2.应具可操作性、安全性高工艺路线制订要与工厂生产条件紧密结合，要把生产每个步骤实际情况考虑进去，假如工艺路线脱离实际，轻则操作困难，重则可能发生安全事故。go

提取工艺研究中药新制剂工艺研究第20页工艺路线一黄芪当归水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油配液水煎药液除杂浓缩浓缩液辅料中药新制剂工艺研究第21页工艺路线二辅料当归、黄芪多功效提取灌水提药液药渣挥发油配液除杂浓缩浓缩液back中药新制剂工艺研究第22页清热解毒口服液工艺路线黄芩方中其它药品加水浸泡加热煮沸煎煮3次中药新制剂工艺研究第23页清热解毒口服液正确工艺路线黄芩用开水弹１０分钟弹药水弹黄芩方中其它药品加水浸泡煎煮3次药液back中药新制剂工艺研究第24页提取工艺路线设计依据（四）生产可行性及成本核实需要

3.消耗少、成本低

提取工艺研究中药新制剂工艺研究第25页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[处方]麻黄辛夷白芷薄荷黄芩[功效主治]通利鼻窍，临床用于鼻塞不通、流黄稠涕、急慢性鼻炎、副鼻窦炎。中药新制剂工艺研究第26页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[方解]麻黄辛、微苦，温，归肺经，有温通之功，善能开宣肺气及利水消肿而通窍，为君药；辛夷性味辛、温，归肺、胃经，含有良好通透鼻窍之功，善治鼻病，尚能引中焦清阳之气上达头面而止头痛，为臣药；白芷，味辛、温，归肺、胃经，可祛风、通窍.治疗阳明经头痛，为臣药；佐以薄荷芳香开郁而通窍;黄芩入肺经，为使药，引诸药直达病所。中药新制剂工艺研究第27页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药品研究]麻黄茎主要含有生物碱，麻黄成份随种而异。草麻黄茎中生物碱中1一麻黄碱占60%以上，其次为d一伪麻黄碱、微量1一N一伪麻黄碱、麻黄次碱、麻黄恶烷、2、3、4一二甲基苯恶唑烷、3，4一二甲基苯恶唑烷、L一去甲基麻黄碱、D一去甲基伪麻黄碱、苄甲胺及麻黄恶唑酮。麻黄药理作用广泛，有发汗、抗过敏、抗病毒作用。。中药新制剂工艺研究第28页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药品研究]辛夷含有挥发油和木脂素类化合物等成份，有收缩鼻粘膜血管及抗组胺作用及改进微循环、Ca离子拮抗及PAF拮抗等药理作用。中药新制剂工艺研究第29页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药品研究]白芷主要化学成份是香豆素类化合物2一异欧前胡素、水合氧化前胡内酯；别欧前胡素、欧前胡素等。在消炎、镇痛方面作用显著。白芷镇痛部位能有效地预防化学组织损伤诱致连续自发痛，对原发性热和机械痛敏也有抑制作用。中药新制剂工艺研究第30页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药品研究]薄菏主要成份有挥发油、黄酮类化合物、有机酸、氨基酸等.鲜茎、叶含挥发油约l%，干茎、叶约含1.3-2%.挥发油中含左旋薄荷脑(L一Menthol)约77%一87%。、L-薄荷酮(L一Menthone)8%一12%及醋酸薄荷酯约3%等。薄荷中Al、Fe、Na、Zn等元素含量较高。薄荷醇局部应用可治头痛、神经痛、瘙痒等。中药新制剂工艺研究第31页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药品研究]黄芩中主要含有黄酮类化合物，已发觉有41种黄酮类化合物，其中V苷、黄芩苷元、汉黄芩素、汉黄芩苷为其特征性化学成份。黄芩苷、黄芩素及其它黄酮类化合物对多型变态反应有不一样程度抑制作用，尤其对Ⅰ型变态反应作用强。对各种球菌、杆菌、皮肤真菌、赖药性链球菌有抑制作用。中药新制剂工艺研究第32页

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[提取工艺路线设计]处方中辛夷、薄荷、白芷主要含挥发性成份。采取水蒸气蒸馏法提取，因为是液体制剂，所以不直接提取挥发油而提取芳香水，以挥发油提取率为评价指标，筛选芳香水提取工艺。水提个别麻黄主要有效成份为麻黄碱.黄芩主要有效成份为黄芩苷。为确保制剂质量及临床疗效，以麻黄碱、黄芩苷含量及干膏率作为评价指标，采取正交试验优选水提工艺条件。中药新制剂工艺研究第33页黄芪、麻黄辛夷、薄荷、白芷水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油配液

提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂工艺路线中药新制剂工艺研究第34页［补元膏］［处方药品］党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、黄精、大枣、阿胶１．剂型：煎膏剂２．药品性质：火麻仁含３０％干性脂肪油；肉桂含挥发油；其它药品为水溶性成份．

提取工艺研究中药新制剂工艺研究第35页补元膏工艺路线火麻仁炒后压榨提取油火麻仁油药渣党参、沙参、生地熟地、黄精肉桂水蒸气蒸馏药液药渣挥发油水煎水煎液除杂浓缩清膏大枣阿胶水煮制泥枣泥烊化胶液成品中药新制剂工艺研究第36页

提取工艺条件研究

在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果原因，进行科学、合理试验设计，采取准确、简便、具代表性、可量化综合性评价指标与方法，优选合理提取工艺技术条件。在有成熟相同技术条件可借鉴时，也可经过提供相关文件资料，作为制订合理工艺技术条件依据。合理提取工艺，应到达同类研究先进水平（提供对应文件资料）。

中药新制剂工艺研究第37页一、工艺条件研究标准（一）研究工作要有系统性

1.要按工艺路线确定次序,依先后次序逐一进行,不可遗漏,也不可颠倒；2.对每个步骤主要影响原因进行全方面研究；3.对每个影响原因要进行三个水平或更多水平比较研究。

提取工艺条件研究中药新制剂工艺研究第38页一、工艺条件研究标准（二）试验研究用原料要保持一致性

1.基原品种；2.药用部位；3.产地；4.采收季节；5.加工；6.规格等级；5.主要有效成份含量；

普通情况下供筛选研究用中药材最好一次购足，分次使用很好。若研究工作进展较慢，前后相距时间较长，各试验数据是零星积累起来，最好系统地作一次重复试验。

提取工艺条件研究中药新制剂工艺研究第39页小儿宣肺颗粒剂除杂工艺研究试验内容：比较自然沉降、醇沉、离心、大孔树脂吸附几个除杂方法。评价指标：固形物收率；主药黄芩中黄芩苷含量。中药新制剂工艺研究第40页处方药材1000g水提液8000mlA1000mlB3000mlB11000ml（60%乙醇沉淀）B21000ml（70%乙醇沉淀）B31000ml（80%乙醇沉淀）静置24小时C3000mlC11000ml（3000r/min离心）C21000ml（14000r/min离心）D1000ml大孔树脂吸附中药新制剂工艺研究第41页一、工艺条件研究标准（三）试验操作应规范化

提取工艺条件研究中药新制剂工艺研究第42页

提取工艺条件研究二、工艺条件研究方法1.全方面试验2.屡次单原因试验3.正交设计4.均匀设计中药新制剂工艺研究第43页

提取工艺条件研究试验原因和水平乙醇回流法

原因:

乙醇浓度、乙醇用量回流次数、回流时间原因水平:

乙醇浓度（60%、70%、80%）乙醇用量（8倍、10倍、12倍）回流次数（1次、2次、3次）回流时间（1h、1.5h、2h）中药新制剂工艺研究第44页筛选原因渗漉法：溶媒浓度、溶媒用量、渗漉速度1.影响渗漉原因还有药材粒度、药粉润湿程度以及装筒技术，但依据多年经验，这些原因、水平值各药、各方都很近似，将其列入基础操作规范中，统一要求，不再单独考查。2.渗漉法尤其是重渗漉法即节约能源，提取又提取充分，可使尾液连续到无色、无味、无渗出物。

提取工艺条件研究中药新制剂工艺研究第45页筛选原因煎煮法：加水量、煎煮时间、煎煮次数1.药材粉碎度。2.浸泡时间和吸水率。吸水率=药渣湿重-药材干重/药材干重*100%

提取工艺条件研究中药新制剂工艺研究第46页

提取工艺条件研究试验评价指标

浸出物（水浸出物、有机溶剂浸出物）大类成份含量（总黄酮、总生物碱等）指标成份含量（黄芩苷、葛根素等）生理指标（微生物如MIC、药理学）中药新制剂工艺研究第47页评价指标选择化学方法：是利用提取物中成份含量多少来评价提取效果好坏。此法量化程度高，表述清楚，研究时易于操作。普通采取多指标评价。中药新制剂工艺研究第48页评价指标选择化学方法：1.水浸出物

作选择剂型参考指标

作考查工艺水平评价指标

作固体制剂日服量、单服剂量及包装规格确定依据中药新制剂工艺研究第49页评价指标选择化学方法：2.有机溶剂浸出物

含杂质少，有效成份多，与疗效有直接关系

操作简便，不需特殊仪器。中药新制剂工艺研究第50页评价指标选择化学方法：3.大类成份如总生物碱、总黄酮、总苷等4.指标成份应选处方中“君药、珍贵药、毒药”主要有效成份或指标成份作为评价指标。中药新制剂工艺研究第51页评价指标选择生物学方法：1.微生物学方法清热解毒药品、外用消毒杀菌药品，可用最小抑菌浓度（MIC）来作提取效果评价指标。2.药理学方法依据处方功效主治选择主要药效学指标来评价提取工艺优劣。中药新制剂工艺研究第52页评价指标选择有效浸出物——综合评价法：

化学方法与生物学方法皆各有所长，但单独使用皆不够全方面和理想，将化学方法与生物学方法结合起来，发挥各自优点，能够找出产生复方功效主治作用主要个别——有效浸出物，用它作评价指标，更具科学性和合理性。中药新制剂工艺研究第53页评价指标选择有效浸出物——综合评价法：研究关键点：

将中药复方药品用系统溶剂法各溶剂，以极性从小到大依次进行提取，制备出对应样品；

依据复方功效主治，选择2-3个最具代表性药效学指标，对上述各样品作平行药效试验，筛选出作用最强样品；

对有效浸出物进行化学分析，找出代表性成份用含量测定方法。中药新制剂工艺研究第54页样品制备药品石油醚提取药渣样品A氯仿提取药渣样品B正丁醇提取药渣样品C乙醇提取药渣样品D水提取药渣样品E中药新制剂工艺研究第55页

提取工艺条件研究方法全方面试验

该方法将每一个原因不一样水平组合做一样数目标试验，比如将每个原因不一样水平组合均作一次试验。水蒸气蒸馏提取挥发油影响原因：加水量、浸泡时间、蒸馏时间原因水平:加水量（8倍、10倍、12倍）浸泡时间（1h、2h、3h）蒸馏时间（6h、8h、10h）全方面试验最少做3*3*3=27次试验中药新制剂工艺研究第56页

提取工艺条件研究方法屡次单原因试验以水蒸气蒸馏提取挥发油为例先固定浸泡时间和蒸馏时间，改变加水百分比再固定加水百分比和蒸馏时间，改变浸泡时间最终固定浸泡时间和加水百分比，改变蒸馏时间中药新制剂工艺研究第57页

提取工艺条件研究辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究方法：屡次单原因评价指标：挥发油提取率中药新制剂工艺研究第58页

提取工艺条件研究辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究

按照《中国药典》年版一部附录XD挥发油测定法甲法，分别测定辛夷、薄荷等单味药材及混合后挥发油提取量。结果单味药材挥发油含量均符合药典标准，混合提取挥发油收量为0.69%(mL/g)，后面考查以此为指标。中药新制剂工艺研究第59页辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究一、吸水率考查

按处方量百分比称取辛夷、薄荷、白芷共200g，加水ml，浸泡24h，滤过.得到滤液1630ml，计算吸水率为185%，后面考查均补充吸水量。中药新制剂工艺研究第60页辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究二、加水量考查

按处方量百分比称取辛夷、薄荷、白芷共500g，分别加入6、8、10、12、14、16倍水，在相同条件下蒸馏6小时，搜集挥发油。加水量（倍）6810121416收油量（mL）2.502.652.802.852.802.60加水量考查中药新制剂工艺研究第61页辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究三、提取时间考查

按处方百分比称取辛夷(粗粉)、薄荷、白从共1000g，加10倍量水，蒸馏提取8小时，每小时搜集药材500ml芳香水，所得芳香水按照《中国药典》年版一部附录XD挥发油测定法“甲法”测定芳香水中挥发油含量。提取时间考查时间（h）前3小时45678收油量（mL）4.44.65.05.65.65.6中药新制剂工艺研究第62页辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究四、验证试验

按处方百分比称取辛夷、薄荷、白芷共1000g，共3份，分别加入10倍水，按照上述芳香水提取工艺条件蒸馏提取，重复三次试验。验证结果与试验结果相靠近，说明该提取条件稳定可行，由此，辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺条件确定为:辛夷(粗粉)、薄荷、白芷水蒸气蒸馏提取6小时，共搜集300Oml芳香水，将搜集芳香水重蒸馏，提取5小时，共搜集300ml芳香水。中药新制剂工艺研究第63页

提取工艺条件研究方法正交试验设计

特点：整齐可比、均匀分散

1）每个原因水平都重复了3次试验；

2）每两个原因水平组成一个全方面试验方案。中药新制剂工艺研究第64页

提取工艺条件研究方法正交试验设计1、确定试验影响原因及水平，并列出原因水平表；2、依据原因水平表选择正交试验安排表（Ln(Km)表）；3、依据正交试验安排表进行试验；4、对试验结果进行直观及方差分析，得出优化工艺条件；5、对优化工艺条件进行验证试验。中药新制剂工艺研究第65页正交试验设计水平乙醇浓度乙醇用量（倍）回流时间（h)回流次数160%611270%81.52380%1023原因水平表丹参乙醇回流提取工艺研究评价指标：干膏收得率、丹参酮ⅡA含量中药新制剂工艺研究第66页L9（34）正交试验与结果序号ABCD干膏收得率（%）含量（mg/g）综合评分1234XYZ111116.05020.646639.5327212228.27680.914855.09533133313.58641.712097.50504212311.02681.628287.1568522317.47190.954154.0476623128.11580.809151.07227313210.33751.786390.4357832138.76681.735084.0881933215.64941.090153.2485Ⅰj192.133217.125174.693146.829Ⅱj192.277193.231195.501196.603Ⅲj227.772201.826241.988268.750R11.887.9622.4340.64中药新制剂工艺研究第67页方差起源离差平方和(SS)自由度(V)均方(MS)FP总变异3675.4648A281.13672140.56832.87940.2578C791.42182395.71098.10580.1098D2505.269521252.634825.65910.0375误差97.6367248.8184方差分析

从以上方差分析结果能够看出：D原因有显著影响，影响原因D>C>A>B；且D3、C3、A3、B1为佳，但考虑到工厂大生产需要节约时间和能源，降低成本，且C、A原因并无显著影响，故二者均选次佳水平C2、A2，所以工艺条件为D3C2A2B1，即加6倍量70%乙醇，回流3次，每次1小时，其中第1次加8倍量乙醇，回流1.5小时；第2次加6倍量乙醇，回流1小时；第3次加4倍量乙醇，煎煮0.5小时中药新制剂工艺研究第68页试验号出膏率（%）含量（mg/g）110．65401．641629．98461．6143310．24781．5982验证试验验证试验结果验证试验结果表明：此工艺稳定，含有重现性和可操作性。中药新制剂工艺研究第69页

提取工艺条件研究方法

均匀设计

1、确定试验影响原因及水平，明确测试指标；2、确定或计算均匀试验设计表（Un(km)表）；3、依据均匀试验安排表进行试验,获取各试验测评值；4、以数据残差平方和或测评值对各原因回归方程建立目标函数；5、对目标函数，依据期望方向进行优化计算，取得最优点。中药新制剂工艺研究第70页试验号1234112362246533624441535531266541U6(64)中药新制剂工艺研究第71页

分离纯化工艺条件研究

分离与纯化工艺包含两个方面：一是应依据粗提取物性质，选择对应分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽可能保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化、精制方法，认为不一样类别新药和剂型提供合格原料或半成品。方法选择应依据新药类别、剂型、给药路径、处方量及与质量相关提取成份理化性质等方面不一样而异。应设计有针对性试验，考查纯化精制方法各步骤合理性及所测成份保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立方法，还应进行方法可行性、可靠性、安全性研究，提供对应研究资料。

中药新制剂工艺研究第72页

分离纯化工艺条件研究常见方法除去固体杂质:沉降法（自然沉降、离心沉降）；滤过法除去可溶性杂质:水提醇沉法（醇提水沉法）吸附澄清法树脂吸附法（离子、大孔）超速离心法中药新制剂工艺研究第73页

分离纯化工艺条件研究水提醇沉法影响原因:药液浓度（相对密度）乙醇浓度醇沉温度醇沉时间评价指标:固形物收得率（收膏率）指标成份保留率

中药新制剂工艺研究第74页

分离纯化工艺条件研究吸附澄清法吸附澄清剂：凝聚剂：有机酸/盐类（枸椽酸、海藻酸钠等）无机酸盐类（碳酸钙、硅藻土等）絮凝剂：壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂中药新制剂工艺研究第75页吸附澄清剂：影响原因:澄清剂（用量、浓度、加入次序等）药液浓度体系pH

絮凝温度评价指标:固形物收得率（收膏率）指标成份保留率

中药新制剂工艺研究第76页例:××胶囊纯化工艺研究

研究表明，提取液中主要杂质有：淀粉、鞣质、蛋白质、树胶、多糖等。

采取水提醇沉法，有效成份损失大。

1、采取絮凝澄清技术除去淀粉、鞣质、蛋白质、树胶；

2、采取大孔吸附树脂除去多糖。

中药新制剂工艺研究第77页例:××胶囊纯化工艺研究ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究ZTCI+1型天然澄清剂是一个新型食品添加剂，由A、B两组份组成。第一组份加入后，在不一样可溶性大分子间“架桥”连接，使分子快速增大，第二组份在第一组份所形成复合物基础上再“架桥”，使絮状物尽快形成，且第二组份加入量为第一组份二分之一，能够确保第二组份作用完全，在溶液中不残留。中药新制剂工艺研究第78页澄清剂溶液制备：

A组分:白色至微黄色粉末，用水配制成1%(g·mL-1)黏胶液；配制方法:先用少许蒸馏水将A组分搅拌成糊状，然后加入需要量蒸馏水，溶胀24h，搅拌，用双层纱布过滤，即得1%黏胶液。B组分:微黄色至浅黄色粉末。用1%醋酸配制成1%(g·mL-1)黏胶液；配制方法：先配制1%醋酸，然后用少许1%醋酸溶解B组分并搅拌成糊状，加入需要量1%醋酸，溶胀24h，搅拌，用双层纱布过滤，即得1%黏胶液。例:××胶囊纯化工艺研究ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究中药新制剂工艺研究第79页ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究体系pH影响试验方法：以稀盐酸或氢氧化钠溶液调整提取液pH值4、5、6、7、8，分别取以上pH值提取液各50mL，加入6%B组分50℃保温搅拌5min，每30min搅拌一次，室温下加入3%A组分，搅拌5min，溶液冷藏静置12h，抽滤，测定指标成份含量及固形物得率，并检验鞣质。中药新制剂工艺研究第80页ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究体系pH影响结果药液pH值保留率（%）固形物得率（%）鞣质检验葛花苷丹酚酸B丹参酮ⅡA23-乙酰泽泻醇B熊果酸大黄酚490.174.283.878.779.487.620.4+591.486.884.580.694.489.019.3+687.587.279.282.189.576.219.8+765.389.184.475.991.367.118.3+857.087.178.567.387.260.518.1-中药新制剂工艺研究第81页ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究澄清剂用量影响B组分用量保留率（%）固形物得率（%）鞣质检验葛花苷丹酚酸B丹参酮ⅡA23-乙酰泽泻醇B熊果酸大黄酚499.383.287.691.799.697.223.4+696.484.689.187.497.089.020.3+890.576.285.283.290.286.217.8-1083.375.382.276.988.267.116.3-1257.087.178.567.387.260.516.1-中药新制剂工艺研究第82页ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究药液浓度影响药液浓度保留率（%）固形物得率（%）鞣质检验葛花苷丹酚酸B丹参酮ⅡA23-乙酰泽泻醇B熊果酸大黄酚0.0590.174.283.878.779.487.616.4-0.191.486.884.580.694.489.019.8-0.1587.587.279.282.189.576.221.8+0.265.389.184.475.991.367.129.3+中药新制剂工艺研究第83页例:××胶囊纯化工艺研究大孔吸附树脂纯化工艺研究中药新制剂工艺研究第84页

浓缩干燥工艺条件研究

浓缩与干燥工艺研究浓缩与干燥应依据物料性质及影响浓缩、干燥效果原因，优选方法与条件，使到达一定相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物收率及指标成份含量，评价本工艺过程合理性与可行性。

中药新制剂工艺研究第85页

浓缩干燥工艺条件研究浓缩方法：干燥方法：中药新制剂工艺研究第86页

浓缩干燥工艺条件研究例:××胶囊喷雾干燥工艺研究

××胶囊是依据临床经验方研制而成中药新制剂，其提取浸膏吸湿性较强，且含有个别脂肪，采取传统方法干燥，干燥时间长，制粒困难。为提升工艺水平，拟采取喷雾干燥方法制备浸膏粉，

中药新制剂工艺研究第87页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究

正交试验设计在预试验基础上，将浸膏浓缩至相对密度1.10（60℃），加入乙醇，使乙醇浓度达40%药液温度50℃，依据影响喷雾干燥主要原因：进风温度（A）、出风温度（B）、进料速度（C），分别选取3个水平，进行喷雾干燥，以喷雾粉水分和干粉得率为指标，采取L9（34）正交试验表进行正交试验

中药新制剂工艺研究第88页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究

××胶囊喷雾干燥工艺原因水平表水平ABC进风温度/℃出风温度/℃进料速度/ml/min1125～13555～65120～1302135～14565～75130～1403145～15575～85140～150中药新制剂工艺研究第89页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究××胶囊喷雾干燥工艺正交试验结果列号ABC喷雾粉水分干粉得率（℃）（℃）（ml/min）（%）（g/100ml）11115.1719.521225.2921.931334.9724.742124.6023.852234.4526.462314.8123.273133.9523.583214.3821.393324.5122.4中药新制剂工艺研究第90页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究××胶囊喷雾干燥工艺正交试验方差分析（水分）方差起源偏差平方和自由度均方差FPA1.13520.567211.2870.0047B0.05720.02910.6370.0859C0.22720.11342.2580.0231误差0.00520.003中药新制剂工艺研究第91页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究××胶囊喷雾干燥工艺正交试验方差分析（干粉得率）方差起源偏差平方和自由度均方差FPA10.32625.16324.5340.0392B2.28621.1435.4320.1555C19.04629.52345.2520.0216误差0.42120.210

注：F0.05(2.2)=19.00；F0.01(2.2)=99.00。中药新制剂工艺研究第92页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究

各原因对浸膏粉水分影响程度依次为A>C>B，其最正确组合为：A3B1C3。各原因对干粉得率影响程度依次为C>A>B，其最正确组合为：A2B3C3。考虑喷雾粉水分均在合格范围内，初步确定最正确艺为A2B2C3，即进风温度135～145℃、出风温度为65～75℃、进料速度140～150ml/min。中药新制剂工艺研究第93页例:××胶囊喷雾干燥工艺研究验证试验

××胶囊喷雾干燥工艺正交试验验证结果序号水分（%）干粉得率（g/100ml）14.6825.724.3224.434.5325.2平均4.5125.1中药新制剂工艺研究第94页

制剂成型性工艺研究

制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格前提下进行，包含制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。

（一）制剂处方设计是依据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药路径等筛选适宜辅料及确定制剂处方过程。标准上，应首先研究与制剂成型性、稳定性相关原辅料物理化学性质及其影响原因，然后依据在不一样剂型中各辅料作用特点，建立对应评价指标与方法，有针对性地筛选辅料种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定依据。最终应提供包含选择辅料目标、试验方法、结果（数据）与结论等在内研究资料。

中药新制剂工艺研究第95页制剂处方某片剂，原方药材4000g，提得挥发油5ml，浸膏粉200g。浸膏粉200g挥发油5mLß-CD45g羟甲基淀粉钠30g硬脂酸镁10g

共制成1000片中药新制剂工艺研究第96页（一）制剂处方设计例:××胶囊成型工艺研究

半成品性质：中药浸膏粉末易吸湿，吸湿后粘性大，流动性差。

处理方法：加入辅料改进浸膏粉吸湿性、流动性。为预防各成份离析和深入改进流动性，应将浸膏粉与辅料混合后制粒。中药新制剂工艺研究第97页例:××胶囊成型工艺研究一、辅料种类及用量选择评价指标：成型性；流动性；吸湿性试验方法：选取微晶纤维素、乳糖、淀粉、微粉硅胶、甘露醇为填充剂，喷干粉与辅料(1:1)，混合均匀，制粒，测定其成型性、流动性与吸湿性。中药新制剂工艺研究第98页处方号浸膏粉淀粉乳糖甘露醇微粉硅胶微晶纤维素120—————21010————310—10———410——10——510———10—610————10表不一样辅料与浸膏粉组成（单位：g）中药新制剂工艺研究第99页例:××胶囊成型工艺研究成型性测定

称取要求量喷干粉与辅料，混合均匀，加入一定浓度乙醇制粒，烘干，将制备好颗粒称重，先过40目筛，再过60目筛进行整粒，搜集能经过40目筛但不能经过60目筛颗粒，称重。

过筛后颗粒重量成型率=————————XIOO%

过筛前颗粒重量中药新制剂工艺研究第100页成型性测定辅料过筛前重量（g）过筛后重量（g）成型率（%）评分浸膏粉17.8087.39643.3014.40淀粉17.13514.04281.9527.25乳糖18.43010.76558.4119.42甘露醇17.94111.81665.8621.90微粉硅胶18.34316.54990.2230微晶纤维素18.66511.8363.3821.07表成型性测定中药新制剂工艺研究第101页成型性测定

结果分析：未加入任何辅料喷干粉成型率显著低于加入不一样辅料后药粉，不一样辅料对其成型性改进结果是:(从强到弱)微粉硅胶>淀粉>甘露醇>微晶纤维素>乳糖。中药新制剂工艺研究第102页流动性测定

将3只漏斗串联并固定于水平放置坐标纸上适宜高度(Icm)处，小心地将不一样处方制成颗粒分别沿漏斗壁倒入最上漏斗中，直到坐标纸上形成颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部直径，计算体止角tga=H/R(H为漏斗离桌面高度，R为圆锥底部半径)中药新制剂工艺研究第103页流动性测定表流动性测定浸膏粉淀粉乳糖甘露醇微粉硅胶微晶纤维素1（2R）4.15.04.54.24.04.52（2R）3.94.54.24.44.24.13（2R）3.84.54.34.54.14.14（2R）3.64.84.44.34.34.65（2R）3.64.54.34.54.34.3ɑ平均27.7623.2324.6424.5425.5724.84评分29.2835.0032.9933.1331.7932.74中药新制剂工艺研究第104页流动性测定结果分析:由表中能够看出，不一样辅料对浸膏粉流动性含有不一样程度改进，其改进效果强弱是:(从强到弱)淀粉>甘露醇>乳糖>微晶纤维素>微粉硅胶。中药新制剂工艺研究第105页吸湿性测定

将底部盛有氯化钠饱和溶液玻璃干燥器放入25℃生化培养箱内，恒温24h，此时干燥器内相对湿度为75%。在已恒重称量瓶底部放入29不一样处方颗粒，打开瓶盖，在真空干燥箱中60℃千燥至恒重，取出(将瓶盖盖上)，干燥器中冷却0.5h，准确称量后置上述相对湿度75%玻璃干燥器内(将瓶盖打开)，于48h后称量，按照下式计算吸湿百分率。共做两组，计算平均值。

吸湿后颗粒重量一吸湿前颗粒重量吸湿率(%)=———————————————xl00%

吸湿前颗粒重量中药新制剂工艺研究第106页吸湿性测定表吸湿率测定辅料吸湿前重（g）吸湿后重（g）吸湿率（%）平均值（%）评分浸膏粉1.9371.9722.3232.36819.9320.0820.0119.12淀粉1.9811.9632.3322.25917.7215.0816.4023.33乳糖1.9761.9822.2062.29711.6415.8913.7727.78甘露醇1.9651.9692.2062.16712.2610.0611.1634.28微粉硅胶1.9611.9452.1942.13911.889.9710.9335.00微晶纤维素2.0341.9702.3582.23315.9313.3514.6426.13中药新制剂工艺研究第107页吸湿性测定

结果分析:由表中能够看出，各种辅料对喷干粉吸湿性含有不一样程度改进，其改进效果强弱是:(从强到弱)微粉硅胶)甘露醇>乳糖>微晶纤维素>淀粉。

由上述试验结果可知，对成型性改进很好是微粉硅胶，对流动改进很好是淀粉，对吸湿性改进很好是微粉硅胶，考虑采取混合辅料进行制粒。依据表中数据综合评分能够看出，微粉硅胶、甘露醇和淀粉分值较高，故筛选出来混合辅料为微粉硅胶、甘露醇和淀粉。中药新制剂工艺研究第108页混合辅料百分比筛选

依据以上辅料种类考查结果，深入考查微粉硅胶、甘露醇和淀粉不一样配比对颗粒成型性、吸湿性和流动性改进情况，按百分比称取一定量喷干粉和辅料，混合均匀，制成颗粒，测定。中药新制剂工艺研究第109页混合辅料百分比筛选表混合辅料百分比筛选处方号微粉硅胶:甘露醇:淀粉成型率(%)休止角(℃)吸湿率(%)综合评分16:2:289.3924.9511.0197.7825:3:285.3624.8912.2393.0234:4:284.1724.7911.3795.1443:2:580.6923.3714.1089.5953:3:471.9724.8311.9489.3662:5:374.5224.7113.3686.95中药新制剂工艺研究第110页混合辅料百分比筛选

结果分析:依据表中数据综合评分能够看出，辅料最正确百分比为微粉硅胶:甘露醇:淀粉(6:2:2)。中药新制剂工艺研究第111页浸膏粉与混合辅料百分比筛选表浸膏粉与混合辅料百分比筛选处方号浸膏粉与辅料百分比成型率(%)休止角(℃)吸湿率(%)综合评分11:0.572.0126.0315.2383.6121:188.9325.6611.2098.8231:1.592.5625.9112.9195.02

结果分析:由上述数据看出，最正确辅料百分比为喷干粉:混合辅料(1:1)。结论:依据以上试验数据，筛选出最正确辅料及其配比为:浸膏粉:微粉硅胶:甘露醇:淀粉(10:6:2:2)。中药新制剂工艺研究第112页二、胶囊成型性研究润湿剂选择乙醇浓度筛选

取浸膏粉约10g，共4份，按既定百分比加入辅料，混合均匀，分别用不一样浓度乙醇为润湿剂湿法制粒，比较各种颗粒制粒情况、外观性状和成型性，筛选最正确润湿剂。表润湿剂选择试验号润湿剂颗粒成型性状195%乙醇制粒时粘附筛网现象不严重，颗粒颜色均匀、外观性状很好，成型性较差290%乙醇制粒时粘附筛网现象不严重，颗粒颜色均匀、外观性状很好，成型性很好385%乙醇制粒时粘附筛网现象不严重，颗粒颜色均匀、外观性状很好，成型性普通480%乙醇制粒时粘附筛网现象较严重，制粒困难，颜色均匀性差，成型性较差中药新制剂工艺研究第113页乙醇浓度筛选

结果分析:依据以上试验，以90%乙醇作为润湿剂制软材比较适当，其颗粒其粘附筛网现象、外观性状、颜色均匀性及成型性等均很好。最终选定润湿剂为90%乙醇中药新制剂工艺研究第114页乙醇用量筛选

取浸膏粉约10g，共4份，按百分比加辅料，混合均匀，分别加入不一样量90%乙醇为润湿剂湿法制粒，比较各种颗粒制粒情况、外观性状和成型，筛选最正确润湿剂用量。中药新制剂工艺研究第115页试验号润湿剂用量（mL）颗粒成型性状14制粒时粘附筛网现象不严重，外观性状良好，颗粒细粉率较高26制粒时粘附筛网现象不严重，外观性状良好，颗粒成型率较高38制粒较难，粘附筛网现象严重，外观性状良好，颗粒成型率较低410无法制粒，粘附筛网现象较严重，颗粒成型率较低表润湿剂用量选择乙醇用量筛选中药新制剂工艺研究第116页乙醇用量筛选

结果分析:依据以上结果，伴随乙醇量加多，软材粘网严重，难于制粒，但乙醇过少又造成颗粒细粉率较高，所以以加入6mL乙醇为佳，即乙醇︰浸膏粉︰辅料混合物百分比为6︰10︰10。中药新制剂工艺研究第117页干燥温度筛选

取喷干粉10g，共3份，按选定工艺制粒，于不一样温度下干燥，观察颗粒干燥情况。表干燥温度选择试验号干燥温度（℃）颗粒成型性状160~65颗粒疏松，结块现象不严重，保持原有外观性状270~75结块现象严重，颗粒颜色加深，整粒较难380~85结块现象较严重，颗粒颜色加深，整粒较难中药新制剂工艺研究第118页干燥温度筛选

结果分析:依据以上试验能够看出，干燥温度越高，颗粒结块现象越严重，整粒越难，所以选定干燥结果为:60~65℃中药新制剂工艺研究第119页堆密度测定及胶囊壳选择

测定方法:称取一定量颗粒，装入50ml量筒中，以固定高度落在一块橡胶上数次(每次保持试验条件一致)使松紧适宜，以重量及容积计算堆密度，表堆密度测定结果试验号颗粒重量（g）颗粒体积（ml）堆密度（g/ml）均值（g/ml）116.4830.30.5438216.5530.00.55170.5505316.5129.70.5559中药新制剂工艺研究第120页××胶囊服用量确实定××胶囊日处方量浸膏粉约为1.386g，制成颗粒后约为2.772g，颗粒堆密度约0.5505g/ml

，故采取0号硬胶囊分装，每粒胶囊装量约为0.3g，日处方量共装胶囊9粒。所以确定为:每日服用3次，每次服用3粒中药新制剂工艺研究第121页浸膏粉154g微粉硅胶92.4g甘露醇30.8g淀粉30.8g90%乙醇92.4mL

共制成1000粒每粒重0.3g××胶囊制剂处方中药新制剂工艺研究第122页颗粒临界相对湿度(CRH)测定颗粒休止角测定包装材料确实定

本品为胶囊剂，内容物含有吸湿性，临界相对湿度为63%，所以需密闭，防潮。试验选择药品包装用铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片作为直接接触药品包装材料中药新制剂工艺研究第123页××胶囊制备工艺确实定及工艺流程图制法处方:黄芪桂枝夏枯草水蛭

以上四味，水蛭粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇60℃回流提取，提取3次，每次lh，滤过，提取液回收乙醇后另器搜集;黄芪、桂枝与夏枯草混合加8倍量水提取2次，每次lh，合并提取液；将水提液，浓缩成1.2g生药/ml药液，加入百分比为10%(v/v)5%101果汁澄清剂溶液，静置12h以上，过滤。药液浓缩至相对密度约为1.10清膏，喷雾干燥得浸膏粉。取浸膏粉与辅料按百分比(浸膏粉︰微粉硅胶︰

甘露醇︰淀粉=10:6︰2︰2)混匀，加入乙醇︰浸膏粉辅料混合物(ml:g)为3:1090%乙醇，制粒，60~65℃干燥，整粒，混匀，装胶囊，即得。中药新制剂工艺研究第124页××胶囊制备工艺流程图中药新制剂工艺研究第125页举例脑欣康胶囊制剂工艺研究中药新制剂工艺研究第126页[处方]制何首乌、葛根、丹参、黄精、海龙、菟丝子、川芎[功效主治]

补益肝肾，填精益髓，活血通脉，用于脑动脉硬化症辨证属肝肾精亏兼瘀血阻络型，症见头晕头痛，神疲健忘，胸闷或痛，口干目涩，腰膝酸软，虚烦少寐等，舌红苔薄，脉弦数或涩。中药新制剂工艺研究第127页[方解]

方中何首乌苦、甘、涩、微温。归肝肾经，有补益精血功效。《本草纲目》谓“此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，涩能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天门冬诸药之上”。《开宝本草》谓“久服长筋骨，益精华，延年不老”。葛根甘、辛、凉，《伤寒论》记载本品可治“项背强几几，无汗恶风”，与何首乌共为君药。中药新制剂工艺研究第128页[方解]

黄精甘、平，补肺滋阴，补脾益气，《本草纲目》推崇其“补诸虚，填精华”，助君药何首乌补肾益精；丹参苦、微寒，活血祛瘀，养血安神。《滇南本草》有“补心定志，安神宁心，治健忘怔忡，惊悸不寐”记载。《日华子本草》有“养神定志，通利关脉”。且有“一味丹参，功同四物”之说，二者共为臣药。中药新制剂工艺研究第129页

菟丝子辛、甘、平，补阳益阴，《药性论》：“添精益髓，去腰痛膝冷”，为平补之药但仍偏补阳；海龙咸、甘、温，补肾壮阳，二药既可助君药何首乌补肾精，又可佐制臣药黄精滋腻，共为佐药。川芎辛、温，归肝胆经，能活血行气，祛风止痛，有血中气药之称，又性兼升散，能上行头目，故为治疗头部疾病之要药，《本经》言其“主中风入脑头痛”。有引药上行之功，为使药。[方解]中药新制剂工艺研究第130页[处方中药品当代研究情况]1.制首乌：制首乌所含蒽醌类化合物，主要有大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄酚蒽酮、大黄素甲醚、大黄素—8—O—β—D—葡萄糖苷等和多年来发觉二苯乙烯类化合物，如2、3、5、6—四羟基二苯乙烯—3—β—D—葡萄糖苷等对家兔、鸽、大鼠、鹌鹑等各种高脂动物模型都有显著降脂作用，能延长鹌鹑生存时间，同时显著增加血浆HDL-C和HDL-C/Tc比值，改进脂质代谢，并降低血浆脂质过氧化物含量，提升抗氧化能力；能与胆固醇结合，降低肠道胆固醇吸收；所含卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰山安等能阻止胆固醇在肝脏沉积，所以何首乌能预防动脉粥样硬化发生和发展。中药新制剂工艺研究第131页[处方中药品当代研究情况]2.葛根：将葛根总黄酮，主要包含大豆苷元（大豆素、大豆黄素、黄豆苷元）、大豆苷、葛根素、葛根苷A、B、C等，注入颈内动脉能使麻醉犬脑血流量增加，脑血管阻力降低，显示葛根有扩张血管作用。临床研究也证实葛根有改进脑循环作用，如给高血压动脉硬化症患者肌注葛根总黄酮后，病人脑血流图改进。中药新制剂工艺研究第132页[处方中药品当代研究情况]3.丹参：试验显示，丹参中所含酚性芳香酸，主要有丹参素、丹参酸丙、丹酚酸A、丹酚酸C、和丹参酸乙等和二萜化合物，如丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB,异丹参酮Ⅰ、Ⅱ、隐丹参酮等经过增加毛细管开放，扩张微循环，增加微循环血流量从而增加脑微循环血液灌流量，同时，还能提升纤溶酶活性，促进纤维蛋白溶解，起到抗血栓形成作用。4.黄精：所含黄精多糖甲、乙、丙，由葡萄糖、甘露糖、半乳醛酸结合而成，另外尚含有3种低聚糖甲、乙、丙系由葡萄糖和果糖结合而成，这些成份含有增强免疫功效、增强代谢、强心等作用。中药新制剂工艺研究第133页[处方中药品当代研究情况]5.海龙：主要含蛋白质、表皮分泌粘液多糖、脂肪酸，尚含胆甾醇等成份，如十二酸、十三酸、十四酸、十六碳三烯酸等。这些成份表现出一定雄性激素样作用。6.菟丝子：主要含黄酮和甾萜类化合物。黄酮类主要为山奈酚和槲皮素，甾类成份有豆甾醇、油菜甾醇等。这些成份对氢化可松所致小鼠“阳虚”模型有治疗作用，并能增强非特异性抵抗力等。中药新制剂工艺研究第134页[处方中药品当代研究情况]6.川芎：本品所含生物碱、酚性个别和挥发油有显著扩张冠脉、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量等作用，另外，川芎嗪能扩张血管，药动学研究证实，它能够快速透过血脑屏障，在脑干分布较多，有利于在脑部发挥扩血管、改进微循环和抑制血小板聚集等作用。中药新制剂工艺研究第135页[制备工艺研究]一、剂型筛选

本品处方为经验方，原方以汤剂形式用于临床多年，疗效确切，但汤剂需临用新配，口服剂量大，久置易发霉变质，携带不方便，不适应当代化生活需要，故考虑改革剂型。依据本方功效主治，其用药对象主要是老年人，为便于携带和服用，首先考虑选择制成固体制剂。鉴于本方日服剂量为原生药材12.51克，服用量较小，可做成片剂或胶囊剂。而胶囊剂制备时不需加粘合剂和压力，在胃肠道中崩解快，普通口服后3～10分种即可崩解释放药品，显效较片剂快。同时，本品中有些成份易受空气中光、湿、热影响，从而造成其含量降低，并最终影响疗效，若制成胶囊剂，可保护药品尽可能不受这些原因影响，从而提升稳定性，确保疗效。故最终选择制成胶囊剂。中药新制剂工艺研究第136页[制备工艺研究]二、工艺路线初步确定（一）剂型加辅料制粒干燥或加辅料一步制粒检验装胶囊药材提取液浓缩液浸膏粉

颗粒成品提取分离、除杂、浓缩中药新制剂工艺研究第137页[制备工艺研究]二、工艺路线初步确定（二）文件资料

资料表明：该方七味药主要含①脂溶性成份：如卵磷脂、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ、隐丹参酮、二苯乙烯苷等、生物碱、挥发油、内酯类；②水溶性成份：如羟基蒽醌衍生物、大豆苷、葛根素、黄精多糖甲、乙、丙、原儿茶醛、丹参素等。另外，预试试验时发觉本方药材经提取所得浸膏粉有一定吸湿性，需加入一定量辅料，鉴于葛根为方中君药，且含大量淀粉，故将其个别打粉作为赋形剂制粒。中药新制剂工艺研究第138页[制备工艺研究]二、工艺路线初步确定（二）文件资料

总而言之，何首乌、丹参两味药材主要有效成份现有水溶性，又有脂溶性，故先用乙醇回流提取，药渣再用水煎煮提取；川芎用水蒸气蒸馏提取挥发油；而黄精、菟丝子、海龙、葛根等四味药材则主要含水溶性有效成份，故与醇提后药渣及川芎药渣一起用水煎煮提取；其中，个别葛根药材粉碎成细粉，作为赋形剂制粒。中药新制剂工艺研究第139页[制备工艺研究]二、工艺路线初步确定（三）药效学试验

因为肝肾精亏兼瘀血阻络型脑动脉硬化症主要是因为脑供血不足和高血脂造成，所以选择相关指标进行了以下两方面药效学试验中药新制剂工艺研究第140页[制备工艺研究]二、工艺路线初步确定（三）药效学试验1.样品对动脉粥样硬化家兔血液流变性影响2.样品对犬脑血流、脑血管阻力和血压等影响中药新制剂工艺研究第141页

供试样品制备方法：按处方百分比称取生药，其中，何首乌、丹参两味药材先用8倍量、6倍量80%乙醇提取两次，每次1.5小时、川芎加水15倍量提取挥发油6小时，挥发油、药液分别另器搜集备用，上述三味药材药渣再与余下四味药材用加12、10倍量水煎煮两次，每次1.5小时，将醇提药液回收乙醇后适当浓缩、与适当浓缩水提药液合并，再与个别葛根粉末混匀后制粒，喷入挥发油，密闭，备用。中药新制剂工艺研究第142页

药效学试验结果表明：样品有降低全血粘度、全血还原粘度、红细胞刚性指数作用，能改进动物血液流变性；同时能够降低血压，增加脑血流量，降低脑血管阻力和减慢心率等作用，其作用大小与用药剂量相关，用药剂量大则作用强。说明初步确定工艺路线合理可行中药新制剂工艺研究第143页浓缩液制首乌、丹参乙醇回流药渣药液回收乙醇川芎水蒸气蒸馏药液药渣挥发油其余四味水煎水煎液除杂浓缩浓缩液葛根粉碎细粉一步制粒颗粒环糊精包合[工艺路线]中药新制剂工艺研究第144页[制备工艺研究]三、提取工艺条件筛选（一）药材判定与前处理（二）粉碎工艺研究

葛根粉末用量依据本品服用量确定以100g、75g、50g分别进行筛选，其结果为：以75g或50g葛根粉为赋形剂制成颗粒仍有一定吸湿性，而以100g葛根粉为赋形剂制成颗粒其流动性好，吸湿性小，故选择用100g葛根进行粉碎。将葛根净药材打粉，过100目筛，得细粉，其收粉率考查结果见表中药新制剂工艺研究第145页表葛根打粉收率考查结果投料量（g）药粉（g）收粉率（%）500．0465．293．0500．0475．095．02500．02367．594．72500．02330．093．22500．02410．796．4（二）粉碎工艺研究上述结果表明：葛根收粉率应不低于90%

中药新制剂工艺研究第146页[制备工艺研究]三、提取工艺条件筛选（三）挥发油提取工艺研究1.川芎挥发油提取工艺研究

称取川芎药材1000g两份，分别加入12倍量、16倍量水，在相同条件下提取挥发油，统计不一样时间挥发油收量。中药新制剂工艺研究第147页1.川芎挥发油提取工艺研究表川芎挥发油提取考查结果时间(h)加水量

(倍)收量(ml)12345678912160.10.10.30.30.70.81.11.21.71.82.22.32.52.62.82.82.82.9挥发油最正确提取工艺为加水12倍量，提取8小时,挥发油提出率为0.28%，累积收油率为96．5%。因为当前我国药厂挥发油提取普通都采取多能提取罐，其油水分离结构不合理，提油率较低，故对川芎挥发油提取工艺进行中试试验。中药新制剂工艺研究第148页1.川芎挥发油提取工艺研究表川芎中试提取挥发油考查结果试验号投料量（Kg）提取时间（h）收油量（ml）收油率（%）13.285.20.1623.284.50.1433.284.20.13平均3.284.60.14依据中试试验结果暂定川芎挥发油收油率不得低于0.11%。中药新制剂工艺研究第149页[制备工艺研究]三、提取工艺条件筛选（三）挥发油提取工艺研究2.β—CD包合挥发油工艺研究中药新制剂工艺研究第150页2.β—CD包合挥发油工艺研究

试验方法:取一定量β—CD，加入一定量蒸馏水，制成饱和水溶液后，滴加精密量取川芎挥发油无水乙醇溶液(体积分数为50％)，搅拌混匀，超声一定时间,后置冰箱中冷藏24h，抽滤，用少许蒸馏水及石油醚洗涤包合物，至无挥发油气味，放入干燥器中，30℃干燥24h至恒重，得到白色粉状β—CD挥发油包合物。中药新制剂工艺研究第151页2.β—CD包合挥发油工艺研究挥发油测定器空白回收率测定

精密量取1ml川芎挥发油，加入200ml水，按《中华人民共和国药典》（版一部）附录XD挥发油测定法提取挥发油，计算空白回收率为81.33％(n＝3)。中药新制剂工艺研究第152页2.β—CD包合挥发油工艺研究包含物中挥发油包结率测定

采取水蒸馏回收方法。准确称取川芎挥发油β—CD包合物，置于500mL圆底烧瓶中，加入200mL水