医药产品年度质量回顾拜耳

产品年度质量回顾分析1

定义产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾－ProductQualityReviewPQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。3概述（二）中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，但在部分省份试行的药品质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。（2007年广东省开展了受权人制定的试点实施工作，目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广）中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。4概述（三）GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。5概述（四）内容对比:征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；产品基本信息回顾时间段前次回顾所建议措施的实施情况产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；

产品质量标准及执行情况原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量情况主要质量指标及工艺参数的情况及趋势分析生产过程控制情况所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性返工情况主要偏差及严重偏差情况，调查及整改的效果所有不符合质量标准的批次及其调查；超标情况放行、拒绝放行情况及其调查生产工艺或检验方法的所有变更；变更情况新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；6概述（五）征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与质量相关退货及当时的调查情况客户投诉及当时的调查情况召回情况及调查稳定性考察的结果及任何不良趋势；持续稳定性结果考察及不利趋势情况加速稳定性研究（如适用）验证情况/校准情况药品注册所有变更的申报、批准或退审；报批与再注册情况、新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等不良反应报告情况委托生产质量情况及技术协议相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。结论、建议或整改7

目的为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。8工作流程QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QAQA收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档制定流程，组织培训分派任务汇总整理收集信息/数据总结、报告、归档分析讨论QP督促企业按计划开展PQR批准PQR向药品监督管理部门报告9职责部门职责部门质量部物流部生产部医学部(注册部)工程部（设备部）QAQC生产车间工艺技术部质量受权人10职责（一）质量受权人督促企业完成年度产品质量回顾批准产品年度质量回顾报告将质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。11职责（二）QA职责建立企业年度产品质量回顾管理流程，并负责对相关人员进行培训。制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规格、包装规格等）产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、年度总产量和综合收率产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果）产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况）产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处理结果）产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因、处理结果）与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、原因及处理结果）企业回顾年度自检、接受检查情况产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发、归档。12职责（三）QC职责原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价（产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比）以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估（列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分析）产品相关超标统计及分析（OoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响）工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等QC放行/拒绝放行情况产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为QA职责）环境监测情况委托检验情况（如适用）13职责（四）生产部（工艺技术部）：生产批次清单产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查产品的收率、平衡统计及分析关键工艺过程控制数据的统计及分析工艺或设备变更情况产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析与注册文件比较，确认现行工艺的有效性工艺验证情况包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结其他必要的数据14职责（五）医学部（注册部）：产品报批注册情况新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息产品的许可变更情况不良反应情况

包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息物流部：产品的原辅料、包装材料的供应情况统计产品退货情况（主要非质量原因引起的退货）工程部关键设备的变更、运行和验证情况工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）15原则回顾时间段按年度，如2009年1月至2009年12月时间段，如2008年7月至2009年7月回顾范围多个产品单个产品（推荐）委托加工产品委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合委托方年度质量回顾规程要求，应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。16回顾内容概述回顾内容可按以下六部分分别阐述一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检情况、接受监督检查和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六结论17基本情况概述－1产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于4批），但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。产品名称物料号规格包装规格生产批数合格批数年产量生产线产品11产品2停产0－产品31，218基本情况概述－2对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数

案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：返回19生产和质量控制情况分析－目录原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考察情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测验证情况：设备、设施、工艺等对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述20生产和咏质量控临制情况欢分析－1原辅料筒、内包渴装材料届批次、垂质量情戴况描述主女要原辅饥料、内螺包装材随料的购软进情况章、质量铅检验情弹况。对于新晴供应商敌物料应旦重点叙熔述。物料号物料描述供应商总批次合格批次可以对物缓料的缺陷扑投诉情况霸进行回顾封，汇总投岩诉描述及总处理方法心，有无拒钟收情况，教并从供应弹商质量管花理方面或狠者该物料尤是否影响什本公司产帖品质量等搬方面进行置综合分析蓄评价。投诉号时间品名和批号供应商缺陷描述处理方法21生产和质托量控制情谣况分析－2.1生产工艺四过程控制赶、中间体愧质量指标铺统计分析统计生产促过程控制偿参数并分梯析，例混问合粉水分巧、含量，视片剂硬度纹、片厚直理径、片重浇、脆碎度成、崩解时晒限，膏剂拣密度，收各率等。可以根撒据列表舱描述每寺项参数职的范围昨，如水众分：3.8%货-5.2凳%，并考棉察其是您否在合扭格限度讽内，对为不合格体情况可描进行详联细描述坝。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

22生产和质禾量控制情牺况分析－2.2案例2：某公司甩在对某新糠产品收率萌的回顾分练析产品－奶收率图蝴（限度雁：95%~槐100％）分析：由于该产爆品为新产童品，可以狐根据该产开品全年收识率的情况势，重新评观估其制定疤的收率限炎度的合理旺性。从图达中发现虽好然该产品阴年度平均战收率在规倘定限度内侮（95％～100％），泥但是其中瓦有7批产品的扮收率低于驱规定限度脊。调查发排现整个过诵程无异常思，但由于巾产品本身闸的外观质耐量要求较扁高，设备隶运行过程址中的偏移拿导致外观热废品量较吩大，而产砌品又不能建进行二次湖包装，造驴成产品收钢率低。考虑改咳进设备返，适当皇调整收姻率可接型受范围狂。对于重护点项目尽应做趋柏势分析娇，如混御合粉水绳分、含想量、收记率等。23生产和这质量控赔制情况眉分析－3.1成品检验届：结果、属趋势分析统计成妖品质量陶控制指填标，例震如成品膜杂质检故查、含哥量、溶旱出度、庭含量均绣匀度、亿崩解时毁限、酸夫碱度、鸦微生物血限度等蝇。序号批号性状检查1检查2检查3含量限度

12可以分别坊描述每项秘控制指标霉的情况，鞭如含量：95.亏0%-暑97.让2%，并考察藏其是否在葱合格限度贴内，是否劣有不良趋纤势，对不双合格情况付可进行详决细描述。24以放行腊质量标亲准为依端据，考房诚察产品善质量稳堡定情况厕，对主湿要质量滚指标进脸行趋势晕分析。如，活性达成分测试街结果评估劣，评估方布法应给出秘数据的最忽高点和最露低点，计镜算所有数殊据点的平莲均值、极遭差和标准钉偏差，绘斑制控制图肃，当至少7个连续数朝据点显示矩出一种趋拉势或变化辉时，应对线结果进行甜讨论。必挨要时可以它将相关测就试的数据手结果与上烟一年相应丙的数据进滨行比较。对于被确倚认为OoS结果的检劲验数据应呀独立分析哥。生产和质乱量控制情肃况分析－3.225生产和质缴量控制情聚况分析－3.3年度批茅－杂质A分析图，韵限度≤1.2％年度批－罪含量均匀悲度RSD值分析紧图案例3：趋武势分析话图分析分析：杂质A图，回兄顾年度染所有批岗次杂质A均小于趋放行标文准（≤1.2％），蹈且均在3倍标准惨偏差范柴围内波灰动（上唉限1.2％，下限0.1％），三所有值耐在平均铸值左右孔波动，倒分析该如项指标萌稳定。含量均惭匀度图胖，所有毁批次含督量均匀部度RSD值合格，棕但其中一仗批超过3倍标准颗偏差限肉度（上插限4.1％，下骂限－0.9％），有3批产品神含量均六匀度平下均值结拜果波动榴较大，抚分析中穴应关注倡。X-3б均值XX＋3бX＋3б26生产和盐质量控脆制情况刃分析－3.4分析：连续11批产品含沙量值在平不均值或平验均值以下于，且其中疏有两批处摆于下限，帆应重点关普注产品含田量的变化自。可以从以知下方面展逢开调查：丘生产过程俗中采用的仗活性成分劲、投料、福水分、所搁用设备、欧生产操作螺等对产品佣含量有影慌响的各种删因素。寻找含量增低的原因残及采取何喉种预防纠穗正措施，旺必要时修遣改生产工耐艺。产品－含匀量（限度父：95%霸~10猎5%）案例4：某公司肠在对某产法品含量的甘回顾分析27生产和泼质量控快制情况愤分析－3.6分析：通过对问数据制置作控制来图分析孩发现该享产品受诉湿度影拆响比较堡大，夏僚季产品民水分含煮量基本写在全年浸水分含塌量平均恐值以上刻，明显必高于其科它季节拢，且有论偏离控肺制上限狼（3倍标准偏冈差）的趋赖势。通过含量拌、水分2张图对库比发现标，产品恰含量与梢产品水窝分有成头反比的螺趋势，态夏季水混分含量慈高时产搜品含量方低。综合考虑展，该产品观极易吸潮舅，生产中饭应当严格性控制环境绝湿度及生谎产时间，林采取防止逝吸潮的措耐施。28生产和洁质量控完制情况育分析－4.1检验结果慎超标情况包括稳准定性研味究中产罩品在有旬效期内筝不符合蔬质量标甜准情况回顾OoS产生原破因，调佩查结果广，所采捡取的措劣施及预闻防矫正订措施。OoS编号类型批号描述原因采取措施结束日期29生产和质甘量控制情茶况分析－4.2每一个弦超标结帝果都应惠该有一误个明确挪的原因豪，应调腾查原因越，采取旅适当措到施，评宫估措施击效果。例如选够择内包唐装材料爬供应商拼稳定性敢试验中皆发现产想品水分缺超标，瞎确定是曲由于内飘包装材饱料不符俯合要求庭，而拒较绝使用子；某一注柜射剂产昨品一批复含量明昼显低于筝标准，滨启动OoS调查程术序，确阿定操作嗓人员称盼量物料受过程操层作错误铅，少投器料。但有时北一个OoS出现可陕能很难竞发现直或接原因自，可能渔需要考眠察历年OoS结果，遮并结合瞎产品控践制指标府综合分匀析。例危如某一骆注射剂减产品一缺次检验字中发现员含量结倦果低于水放行标慈准，启先动调查仓程序，它未发现劫异常，融调查该晌产品其骂它OoS，发现纷类似情改况曾经致出现，黎对年度味含量结担果进行鬼控制图钩分析，金发现其蚀含量平巴均值接桑近放行都标准限薪度，虽唯然每一呀点不低针于3倍标准晶偏差，挤但有较选大波动余时含量扯可能低放于放行沿标准，愧通过分阁析评价福，应当饲变更生劝产工艺虽投料量陆。30生产和千质量控裹制情况撇分析－5.1偏差情况悔调查及整迹改效果包括所疑有重大突偏差以辨及相关舟的调查奖和所采扰取的整猜改措施述。可以根据扶偏差产生驰的原因进雕行分类，耐比如设备秆原因、环昌境原因、斧物料原因断、操作原渴因、工艺虾原因等，眼或对偏差搂产生的过姿程进行分喘类，如称灭量过程、乐制粒过程酒、压片过或程、包装疫过程等，沫或对产品质忙量潜在影捧响的程度汽将偏差分伪类（如重臂大、次要疾偏差）。对重大贞偏差应需重点关薯注，也脊可以将翁其纠正然预防措陵施列入本下一年简度的质祝量考察家项目。可以将货偏差的皆发生率挤与往年希数据进勉行对比漆，对发残生偏差么的趋势你及重复犹发生的停偏差产余生原因略进行分烘析，评洽价纠正血预防措膝施的有岛效性。偏差号涉及批号偏差描述偏差原因处理措施预防措施分类执行情况31生产和质娃量控制情传况分析－6.1返工、重载新加工、艇重检及拒科绝放行情里况返工是所晒有或部分起规定的生怠产步骤的局重复；重新加工桥是应用与支规定生产鞋程序不同抄的生产过腔程步骤，浸包括使用健不同的溶程剂、处理克设备或程让序条件大额的变更，夫使产品质累量成为可纯接受的（替如，片剂侍粉碎后再戴压片）。重检过程逝是指挑出到有物理缺梨陷的（例察如片子表撤面有微小混瑕疵）产左品过程。拒收（拒张绝放行）键指成品不遗符合放行血标准，而缴拒绝出厂井过程。32生产和馒质量控擦制情况舞分析－6.2可回顾批丹次，数量摔、原因、李相应调查涉、结果等敌内容（此胸部分内容窗和偏差内祖容有重复灶时，可选塞择其一进恼行重点介宜绍）可依据出贤现返工、述重新加工犬、重检查扁、拒绝放纹行情况出侦现的原因甩、频次、辅趋势进行挑分析；对信返工、重戚新加工、直重检查的责产品质量至情况进行予跟踪，如断果对返工刺后产品进衡行了稳定凉性考察，忘可以对考叮察结果进只行分析，恨评估处理炭方法是否灰影响产品浸质量；并香对采取的雷纠正预防诱措施的效痛果进行评应价。序号

返工/再加工内容原因处理方法申请批准日期批号数量生产阶段33生产和吃质量控辉制情况夹分析－7变更情贤况概述包括原稍辅料、烦包装材姨料及供薄应商的顺变更、庄生产工摩艺过程贪的变更泪、质量珍标准或滩检验方课法的变溉更等。可根据国变更的乓性质、胖范围，绞对产品冒质量或柴对产品腊验证状倘态的潜锄在影响减进行变葵更分类甜。变更汇建总原则街：回顾笼年度提府出的变播更回顾年度添完成的变懒更对变更陵内容进决行描述咐，说明蜻变更是恢否注册摩。对完成的愈变更结果租可进行评届价，分析云变更的适港当性。检验方法胁、生产工期艺变更可警提供前后搂对比，评多价变更后逗对产品质辈量的影响化。变更编号分类变更描述变更结果及评价是否注册34生产和质抽量控制情遇况分析－8.1稳定性考雅察情况概耻述包括加速动稳定性及怒持续稳定呜性回顾原则巡寿：回顾年命度开始批饲次的稳定渡性回顾年漆度完成臭批次的蜡稳定性回顾稳齐定性考疫察批次英、贮藏牢条件、含考察目例的、结政果，对紧有未结抽束的稳努定性考阶察可汇另总已完经成考察繁的月份批号条件目的考察月份结果35生产和质夫量控制情遥况分析－8.2统计稳矮定性考侨察结果对结果失趋势情哈况进行速分析可进行单上批产品不镇同月份稳壁定性考察扔数据的分社析，进行慨纵向的统哨计，利用香趋势图分救析趋势变留化，评价奇产品质量业稳定性。可进行一脖个产品不抢同批次的累稳定性考休察结果分弱析，横向眉对比性状妥、有关物予质检查、肌含量等指到标变化，任评价产品灶质量稳定矛性。结论，嘉说明产持品在效系期内是蜂否稳定考察分类考察条件测试项目标准批号测试点0月X月X月X月

36生产和撕质量控创制情况尘分析－8.3月份－鸣溶出曲拐线图批间，叮月份－洪含量图批间，月捆份－杂质A量图案例7:某产品边稳定性寨分析37生产和质妈量控制情蹲况分析－9.1药品注册鲜的申报药品注册田所有变更领的申报、茶批准或退烧审情况现行放互行/效期标准症和方法与萄注册文件读比较，确段认有效性衣。可采用图织表对照分榨析序号检测项目注册标准放行标准方法对比结果限度对比结果备注方法限度方法限度

38生产和涂质量控版制情况期分析－9.2现行工艺玻与注册工兆艺对比分甜析工艺，当确认生产割工艺有效跃性。可采用图颂表进行工洒艺对比注册工艺生产工艺对比分析工艺流程图工艺处方生产过程39生产和质细量控制情续况分析－10厂房、设鼻备的变更凑情况包括升级钓设备软件初、变更和桑产品相关钳的设备部括件，取消访和增加设益备功能。严评价变更泳是否适当舌，变更后漆对产品生膝产及质量随的影响。可采取列旷表对变更点情况描述变更日期变更编号变更描述变更结果及评价是否报告40生产和质新量控制情慈况分析－11验证情况包括厂傍房、设脱备设施乏、工艺秋、水系剧统、空撇气净化荡系统、药压缩空誓气等。可列表对羽验证情况板进行叙述宴，验证项尼目、目的帖、时间、这验证结果泪。可以将验笋证完成情类况与验证朽母计划进禾行对比，六考察完成把情况及完忧成效果。可单独矛进行回紫顾41生产和偶质量控灰制情况壁分析－12对技术协亦议的回顾授分析，以群确保内容泻更新。委托生产懒、委托检茄验的情况车概述对于委托质生产可以阻由受委托碎生产企业市进行产品溪回顾对