制药工艺验证培训无锡

制药工艺验证培训培训纲要第一课第一部分：cGMP达标要求第二部分：原料药cGMP标准第三部分：验证要求第一部分

cGMP达标要求ReqirementsforcGMPCompliance遵守cGMP要求质量保证系统

￭标准操作规程

￭员工培训

￭内审

标准操作规程质量体系校正OOS工艺偏差稳定性项目员工培训内审召回文件控制验证清洗维护员工职责仓储销售从开发到验证开发报告 －用途 －目的 －产品 －开发历史 －讨论 －结论验证报告 －用途 －目的 －方案 －数据 －结论验证基本内容设施确认设备仪器确认原料确认分析方法验证清洗验证工艺验证Specifications标准原料包材中间检验和标准成品检验和标准ChangeControl改变控制技术转移场所变更设备变更规模变更标准变更工艺变更Protocols方案开发验证确认稳定性试验产品注册：DMF、NDAANDA制作合格文件预见问题—进行准备及时答复准备FDA现场检查

系统为基础的检查原则质量体系设施和设备物料生产包装和贴签实验室控制6大体系的共同特点书面批准的规程能够证明一直遵守书面规程关键性的缺陷要有不合格状况来确认员工培训／资历改变控制意外偏差调查记录

为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“stateofcontrol受控状态”常见的cGMP问题实验室控制设备清洗记录／报告工艺控制原料水系统工艺验证重新加工／再加工质保系统稳定性书面规程改变控制一些未能通过FDA检查的原因不充分或没有方案缺乏沟通规程不详细人员培训不足FDA现场检查中最关心的领域实验室控制工艺控制验证文件第二部分原料药cGMP标准（指ICH中Q7A部分）第三部分验证要求ValidationRequirements新验证指南

关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认 2004.March新验证指义南一致的批批准前爆检查活蚁动－挑脾战性试冬验批准后检亏查活动最初的批化次生产完柱成原料药Vali撕dati护onM疏aste事rPl您an

验笨证主计划术语定义组成部分支持系梢统参考文件Pro低toc惹ol方疫案验证主计方划术语定圈义￭Vali猾dati经on验证￭qual承ific闲atio锐n确认验证主型计划的戒组成要抄素

•设施确认空气控制空气流动蒸气饮用水真空锅炉气压清洗验证主伏计划的为组成部登分设备确昏认•DQ•IQ•OQ•PQ验证主傲计划的埋组成要选素分析方奶法验证验证主计照划的组成旨要素原料确杆认•API•生产用异水•关键辅貌料•供应商证姻明和资格验证主竟计划的扯组成部先分工艺验证验证主蛇计划的走组成部俱分清洗验证•清洗检予验方法耗－擦试拜、冲洗受取样•清洗规歪程•清洗、赢消毒剂验证主计凯划的支持材系统人员的走培训内部审计改变控制再验证年度产尝品的审工核制作验证纺主计划的率参考文件美国FD艺A指南￭新验证课指南绞Ma蹄rch骆20半04￭联邦法典露，21，梳210和窑211框Apri厉l20悔03￭工艺验证碌通用原则英Ma非y19加87制作验索证主计俩划的参乖考文件ICH螺指南￭分析方肠法验证￭Q2A￭Q2糟B￭Q3A￭Q3B￭Q3绿C￭Q7A验证行动突计划—设方施确认HVA巨C系统原料储罐空气压庙缩机给水系统清洗及微酷生物控制验证行动俊计划—设腿备/仪器收的确认校准、维臣护、操作闹、清洗规鸣程罐、混合梨机、搅拌各机、磨粉察机、压片座机、灌封否机天平、H和PLC、棍GC、分病光光度计认、溶出度灿仪、层流壮和通风罩验证行悉动计划角—分析齐方法验云证选择性峰纯度准确度精密度重复性重现性检测限定量限线性范围耐用性验证行动滨计划—原潮料确认API着杂质描萌述供应商岩/生产逗商确认生产用水验证行晃动计划纷—工艺纹验证挑战性虹试验定义清盟晰且具道体的生罗产程序过程控碌制确定关键钱参数、物没料、设备扔、工艺变装量稳定性定数据杂质描火述验证行张动计划秩—包装京验证清晰定义处具体的包异装和贴签浊程序过程检查确定关键她参数在包装对容器的裤稳定性邻试验杂质描即述验证行周动计划挽—清洗脑验证设备和设脉施除去残乞留除去清丘洗剂残系留没用可拐见残留使用I童CH指怠南中的淹残留标彻准验证行办动计划唤—再验券证什么时集间？为什么？怎么做组？为达c余GMP益验证标文准……田…保持Q划A系统滤符合要拼求按照计学划监控露和更新依QA系劈燕统遵守新必的法规小和指南沟通在科学框郑架内使用朋常规去理评解制药工塌艺验证模培训刘志锋第二课时培训纲要第一部怒分：工近艺验证腐的定义窜、范围换、历史第二部分盼：工艺验夕证的通用娱要求第三部分肺：原料药克工艺验证第四部涉分：验努证的变惩更控制第五部隐分：清攀洗验证第一部致分：工总艺验证罩的定义四、范围疏、历史FDA关后于工艺验讲证的定义工艺验证叨（Pro潮cess忽Val躬idat将ion)缎就是建立迈一套文件喉化的系统碰，确保某挑具体的工雀艺能够稳扬定的生产陕出符合预痒设标准和梨质量的产煌品（FD摸A工艺验箩证指南总廉则198倍7）验证范勤围1.DQ俱、IQ、扛OQ、P筐Q2.公哗用工程胖和辅助倍装置的构确认与间校正3.分析社仪器的确琴认与校正4.分课析方法其的验证5.产蚂品的放给大与中赏试6.生产承工艺验证毫－关键工映艺步骤7.关键升部分的计拌算机系统伐验证8.接胃触产品幕设备的竹清洗和慕消毒规歌程验证9.有计予划的进行陪产品和工传艺的回顾逐性验证10.无宾菌产品相益关的无菌度验证实施验覆证的历畏史（一孩）1.开步始于—脱197唤5～1临980￭无菌产品桑的工艺验旱证￭“不能炕只通过容无菌检油查来保确证产品扛的安全捧性”2.发展笼期—20仿世纪80赔至90年心代￭设备和贞关键性践公用工剪程系统堵的确认￭工艺验穷证￭分析方法丽的验证和莲微生物检抬测方法的稿验证实施验型证的历垂史（二土）3.当及前趋势￭清洁验恳证￭回顾性验膛证和再验边证￭验证的计是划和管理乔—VMP￭OOS和崭偏差处理￭计算机系铲统￭取样第二部钓分工艺验证铺的通用要汽求工艺验证临（PV）幸的定义与赤目的定义：未用文件需证明生铃产工艺秧系统在昆其正常杯操作环被境下能没够实现屯预定功衬能工艺验证旁的目的1.为钟系统控缩慧制提供奸文件化辞依据2.评底价生产猜方法3.保证蜡工艺／产演品达到标远准4.保依证可靠挺性5.保证泊产品均一工艺验证摆的前提条雕件HVA难C、水流系统、匪公用工哗程系统陆已经过萍验证合灰格生产设复备已完晕成仪器寇的校正初、IQ挠、OQ检验方法忙已通过验朋证原辅料、里内、外包遮装材料供斜应商已通嚷过质量审筛计人员已掉经过相规关培训标准规松程、操赞作过程巾已建立工艺验逃证的意龙义优化操覆作参数建立操堂作的工厚艺限度去控制QA和拨GMP燥部门负泽责检查招产品特窗性对设备操喇作参数的绣运行可靠眨性做最后崇的判断验证方贝法前验证同步验做证回顾性验承证再验证前验证（匆简略）同步验证贤（简略）回顾性嗽验证收位集数据你至少包脆括的内底容主要的原台辅料检验筑结果所有的中冰间体、半拢成品及成括品质量检纪验结果生产过际程控制锡检查结陡果偏差调查论及整改措夺施设备的庸确认及茫校验情叶况客户的戚投诉稳定性就考察关键工亡艺步骤鸣的验证并不是所影有的工艺缎步骤都需喝要验证要将验证饼的重点放件在关键工崭艺步骤上关键步骤块包括：￭任何改变鸦产品形状宵的步骤￭所有影响付产品均一虾性的步骤￭所有影捏响鉴别漠、纯度筐或规格岔的步骤￭包括延长议储存的步俩骤工艺验证翠方案的基日本要求1.重渗现性和象规模2.进方行“最隙差情况黄”下的刻挑战性熟研究3.验证辽方案应尽局可能的简夹捷、具体4.提供意的检验报莲告—应包杨括所有的斥信息5.尽可培能的确定讽关键变量泄和变化范溉围6.具汗体的取辛样方法7.可开靠的检朴验方法8.明确腐操作人员祸并进行培节训9.验绩证方案聪可以采省取多种糟形式工艺验证区应考虑工艺生扔产能力产品均一帮性产品纯数度产品质量可以适户当分组工艺验划证方案折的具体紧内容目的工艺描务述和关倡键文件尼清单关键工艺海变量清单研究方法检测方芽法和标认准可接受等标准附件工艺验访证方案鸣应具有魔以下要同素1.工艺矮描述2.研耻究概述3.所茎有的具纳体设备冷／设施洲及其校在验状态4.需监拔测的变量5.使用稍的物料6.产疤品的生羞产特性镇、需监趁测的方欠面及检善测方法7.可虏接受的胳限度8.时桥间表9.人鲁员职责10.记添录和评价草结果的详蹄细方法简化的验屈证方案：妖一张纸的号验证方案目的相关生产支方法试验次挽数工艺变屠量工艺范围试验细屯节取样方塌法需检查效或测量叙的性能拍参数可接受标计准验证标添准连三批文试验的份结果最界低必须冬符合放娱行标准悦（而不厦是法定保标准）督，最好叨能符合凶验证标摩准验证可接凑受标准三个标愧准的比敬较法定标而准放行标擦准验证标准验证偏差偏差调钓查与处恶理结果如果有偏视差，结果础仍然被接娇受，必须辨有记录如果有偏驼差，结果棵不能被接育受，要找起出工艺或骡检验原因所有的偏蜓差、解决博方法应详碑细的记录工艺验沫证报告用BP春R将工屿艺记录聪下来对生产悼和最终掉检测结谎果详细陶总结任何附筋加工作优或相对壶于验证泽方案的庙偏移都彼应和解坊释一起孝记录在典验证方盘案中将结果和慨预设目标衣进行对照蓬审核在完成秘所有的旷修正或悲重复工冰作后，割由负责秘验证的饰小组／墨人作出蜻接受／骡拒绝验赏证结果限的决定常规再辉验证再验证旺时间表定期确认棉维护的控今制通常用于斥关键系统高压消咽毒柜（懂每年一熔次）热空气夕烘箱HVAC韵（过滤器勉每年一次挤）无菌灌装桥（每六个波月一次）第三部分原料药勿工艺验惕证原料药被工艺验脖证的规洪模要求化学合成蜡部分的验街证规模一宜般为商业新批量的8裂0％～1永20％微粉处理杀的验证规悲模一般为炉商业批量敲的20％守～200手％原料药关辛键步骤和芦关键工艺杯参数关键工艺恨步骤：*有相变的必步骤*引起化学样反应的步固骤*改变温度倾或PH值祖的步骤*多批原料芬的混合及级引起表面弱积、粒度班、锥密度游或均匀性蒙变化的步逮骤*除去关键纪杂质的步求骤*引入关蹄键杂质摘的步骤关键工艺扮参数包括配拿料比、特物料浓耕度、反给应温度呢、PH哭值、压晌力、反备应时间臂等离心工顿艺的验刊证离心工艺蚊的验证是斧用于验证瞧离心、洗赠涤的效能通过增加亡取样,检触测每台离梦心机的工啄艺参数一般离心促后每机湿棋料至少取超一个样品柔,检测各音个项目,珍以证明每沙机离心滤醉饼中残留驼溶剂、有虎机杂质、做无机杂质派等达到要箱求干燥过程绕的验证通过相同绘位置的多纳次取样，真测定干燥浊失重，用荷干燥失重宪数据来确赞定最佳干各燥时间范临围混合时乳间及混告合均匀密性的验哨证混合机侦的投料恐量可以临是混合劣机实际仿容积的华20％慰～80称％，要栏考察锥惕密度问土题通过不同疼时间间隔套的多次取差样，用过原筛法测定关粒度分布恢：应符合鲁正态分布柏；或做锥密度第四部买分验证的变集更控制变更控制1级－揉主要变平更需要重点块检测，可惧能还需要柴适当的再闲验证来调懒节变更2级－中锅等变更在变更后详需对前几仪批产品进滤行额外检差测，但不捕需要验证3级－次值要变更不需额外斧检测，也汪不需任何驶验证变更要求麻的验证重大的变支更要求验更证（原料浊、质量规泛格、分析敲方法、设享施设备、述工艺步骤虑、标签和站包装材料削、计算机姨软件的变混更等）能够改变害产品性能豆的变更要昼求验证API喘工艺验终证后的遇变更控冶制下列情况或需要验证漫：工艺过程卵、合成路澡线、主要豆原料或溶下剂、重要少的工艺参井数发生变达化主要设备葬更换或大愚修批量大小己变化生产场答地改变第五部分清洗验虽证清洗验证蚊方案清洗验证吃方案描述护要清洗的送设备、程请序、物料刺、可接受赏的清洁程即度、要监局测和控制仅的参数、性以及分析遗方法方案要盒指出得唯到的样桶品的种应类、如贞何取样签、标记除和清洁架标准取样程序虹能定量的奇测出清洗挂之后留在幅设备表面横的残留物土质。当与障产品接触调表面，由旱于设备的拢设计和/识或工艺限因制，很难浊触及时，损擦拭取样辱就无法实垄施，则用页淋洗法清洗验键证的标畜准与分毁析方法沟要求残留物赵的限度降是否切沫实可行最有害的置残留物来到确定可根据竖原料药园或其最猎有害的狼组分的纱已知最友小药理漏、毒理椒或生理贩活性浓炒度来制屋定限度应采用盒验证过住的、具辈有检测饺残留物购或污染内物的灵痛敏度的奶分析法清洗验此证的要棕求至少做连摆续3批的炊验证在出现以填下情况时反应对设备岛进行清洗延验证。1.新增歪设备使用闹前2.新部产品进材行工艺帅验证的愉同时3.更箭换产品基之前在出现迷以下情肾况是应好对清洗寨进行再皇验证：1.设驻备大修辈后；2巩.静止借超过一洒定时间勇后，重萌新使用层前；3候.清洗误方法发封生重大路变化；哭4.生黎产工艺驶发生重肿大变化阻，会引炭入新的崖杂质；眯5.对悉清洁程效序的监姐控的数伞据有负器面趋势清洗验紫证可接贩受的标橡准标准依据杜：清洗验堂证可接受蜂的唯一依地据是《I雨CH关于朱清洗验证泰指南》；松具体执行零的标准可屑根据设备以、产品的瓦特点定出礼验证可接酸受的标准以分析方池法能检测释到的水平拌—10P弄PM以生物活谦性的限度停—1／1样000为码标准原料药清吹洗验证建旁议的标准建议原册料药的有清洗验典证标准姜采用目挨测法与柳1／1勒000迹法为验富证标准取样方法笔最好采用附擦拭法当擦拭法光不适用时蜘用淋洗法舰，限度可胡定为10鞠PPM或活1／10炕00清洗验证嗓方案举例锣（一）封面内挖容：方案抬顶头至少仿包括以湖下内容毕：方案负名称、追文件编伞号、生险产厂家梦、出厂惩日期、楼结晶罐获型号、麻本公司尚设备编伟号、使惹用部门断、位置摩。起草批植准及日爪期：包侧括方案半起草部华门、方骨案审核碰、方案宋批准人馆的签名宏及日期验证方退案目录对设备资进行简嘱要概述专，应包尖括：设户备名称贫、生产申厂家、装出厂日环期、出昏厂编号丑、容积仿、本公他司设备底编号、袭房间号括、主要祝技术参稻数、验护证目的悬并说明凯是什么认性质的志验证，井如新设喘备使用伟前验证恐、更换租产品验搬证等清洗验矛证方案绘举例（济二）引言：1.概船述：对尤XX罐甚设计、绿安装位调置、环石境、操披作、主染要控制偷参数的肥描述。第如：设席备名称恋、生产浩厂家、欺出厂日乔期、出到厂编号予、容积遥、总内举表面积企、本公甘司设备喂编号、中房间号2.验恶证目的吗：说明流本次验芹证目的怜是为更呆换产品沟前验证侵或其他记方面的销验证3.人员烫职责：列痛出参加验扶证人员名剥单，对验崖证中所涉徐及到的各土相关部门联的具体人的员职责予止以明确规浓定清洗验证廉方案举例贸（三）文件控制：列出绞所使用铺到的相繁关文件泼及存放帅地点清洗验优证部位霞的确定：明确柔清洗的史范围，弟该方法宇应能清父洗到产精品接触患的所有领所有可久能的地熄方。建少议将设服备示意掩图附在剩清洗方椒法后，卖用彩笔栋标出能累清洗的超设备及上管道，乎便于清下洗及检坏查清洗验证净方案举例便（四）验证的时谣间进度取样位置荒：在图纸踩中用彩笔雁准确的标牧出取样部紫位取样方法籍：详细介施绍取样工上具、表面冤取样、淋喂洗水取样掩的取样方素法并予以尿确认清洗验束证方案刻举例（扔五）检测方川法：详僚细介绍著总残留暮量检测邪、微生戏物残留豪、目测德检查的筹检查方悟法清洁程序熔和方法：割清洁程序详细描厕述各清瓦洁步骤扮，包括主：拆卸捷、预洗润／检查匪、清洗砍、淋洗划、干燥绒、储存捞、装配稀，并附仍相应清造洗记录清洗方法遮：1.用愚纯化水在遵规定条件汽下的清洗音；2.用染清洗剂在额规定条件棉下的清洗招；3.用债酸或碱液至在规定条导件下的清驳洗清洗验证教方案举例衰（六）可接受标辉准：详细列出阻目测检查压、化学残箩留可接受仇限度、微坛生物残留胀可接受标箱准的具体菊标准验证结论惑及评价：香根据验证