遗传代谢性疾病课件

遗传代谢性疾病课件第1页/共61页目的要求1.掌握:

21-三体综合征(21trisomysyndrome)临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的临床表现、诊断、治疗。2.熟悉:

21-三体综合征(21trisomysyndrome)遗传学基础。肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的临床表现、实验室检查、诊断和治疗。3.了解:

遗传性疾病概述。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的发病机制。肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)的发病机制及病理。4.自学:

遗传代谢性疾病概述。

第2页/共61页主要内容第一节:

概述(Introduction)第二节:

染色体病

(Chromosomedisorders)第三节:

遗传代谢病

(inheritedmetaboliodisorders)

第3页/共61页第一节

概述(Introduction)什么是遗传性疾病？遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（geneticdisease)。遗传物质：细胞中的染色体及其基因或DNA。细胞的遗传信息几乎都储存在染色体的DNA分子长链上，DNA分子是由两条多核苷酸链的双螺旋结构。第4页/共61页发病情况

据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。第5页/共61页名词解释

1.基因(gene)：是遗传的基本功能单位，是DNA双螺旋链上的一段负载一定遗传信息，并在特定条件下表达，产生特定生理功能的DNA片段。有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。2.单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子和精子结合成配子）含有22条常染色体和一条性染色体，X或Y，即是22+X或22+Y的一个染色体组称作单倍体。3.基因组(genome)：单倍体染色体的全部DNA分子称为基因组。第6页/共61页遗传性疾病分类1.染色体病2.单基因病3.多基因病4.线粒体病5.基因组印记第7页/共61页遗传性疾病的诊断和预防诊断是防治的基础。诊断要注意收集以下资料：1：病史家族史、母妊娠史、母妊娠期的用药和疾病史。2：体格检查头面部、指距指长、皮肤颜色、体味等。第8页/共61页3：实验室检查⑴染色体核型分析：将一个处于有丝分裂中期的细胞中全部染色体按大小及形状特征有秩序地配对排列，观察有无染色体数目或结构异常。`⑵生物化学分析⑶基因诊断第9页/共61页4：预防⑴一级预防防止遗传病的发生。禁止近亲结婚、有遗传性疾病家族史者进行检查。⑵二级预防减少遗传病患儿出生。⑶加强遗传病出生后的治疗。第10页/共61页第二节

染色体病（Chromosomedisorders）人类的正常染色体共有：23对正常男性的核型为：46，XY正常女性的核型为：46，XX又叫染色体畸变综合征(chromosomalaberrationsyndrome)是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变,遗传物质失去正常状态引起疾病。第11页/共61页染色体畸变的原因母亲因素：妊娠年龄过大物理因素：放射线、强磁场化学因素：药物、农药、毒物生物因素：病毒感染遗传因素第12页/共61页染色体畸变类型染色体数目异常减少：Turner综合征(45，X)增多：染色体结构畸变缺失(deletion)易位(translocation)倒位(inversion)插入(insertion)环状染色体(ringchromosome)第13页/共61页染色体病的临床特征1.常染色体病生长发育迟缓；智能发育落后；多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变最常见的是：21-三体综合征，其次是18-三体综合征、13-三体综合征。2.性染色体病即性染色体X或Y数目异常或结构的畸变，伴有性特征发育障碍或异常最常见的是：Turner综合征第14页/共61页染色体核型分析的指征怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产；有染色体畸变家族史。第15页/共61页1.21三体综合征(21trisomysyndrome):是最常见的常染色体畸变综合征,又叫先天愚型或Down综合征2.临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征3.发生率:国外报导为1.5‰.国内报导为1.6-1.2‰,

实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿未出生即流产死亡，男:女=3:221-三体综合征概述第16页/共61页病因21号染色体呈三体，是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致,其影响因素有:1.母亲年龄:妊娠年龄越大,发病率越高

2.母亲妊娠期腹部照射放射线3.某些病毒感染TORCH（T-弓形虫、R-风疹病毒、C巨细胞病毒、H-疱疹病毒）4.母亲妊娠期服某些药毒品、抗肿瘤药等。5.遗传因素

母孕年龄发病率

20~25y1/2000

~35y1/300

40~45y1/100

>45y1/50第17页/共61页临床表现1.智能发育落后：IQ35~69平均672.生长发育迟缓：体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓,骨龄落后,手骨脱钙,

第12肋缺如,出牙延迟3.特殊面容4.皮纹特点手:通贯手,尺侧箕纹增多,第5小指只有一条指褶纹,atd

角增大>63°

足:拇趾球部呈胫侧弓形纹5.伴发畸形:

50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、指短,脚宽，第18页/共61页头:短小面:扁平眼:距宽眼裂上外斜鼻:塌鼻孔上翘耳:短,圆,耳根下移嘴:小,半张,伸舌,流涎特殊面容第19页/共61页第20页/共61页第21页/共61页通贯掌第22页/共61页反弓足趾间增宽第23页/共61页出生体重低生长发育障碍第24页/共61页实验室检查细胞遗传学检查:染色体核型标准型:47,XX(或XY),+21。占95%。易位型:染色体总数是46,其中一个是易位染色体。占2.5%-5%.嵌合体型:部分为正常细胞,部分为21-三体细胞,两种细胞比例不同则临床表现不同.占2%-4%.荧光原位杂交:以21号染色体的相应片段序列作探针，与外周血中淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，患者细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号。第25页/共61页染色体核型分析第26页/共61页诊断与鉴别诊断诊断:特殊面容+体征,确诊需做染色体检查

鉴别:先天性甲减粘液性水肿、毛发干枯,皮肤粗糙,

哺喂困难、腹胀,便秘,黄疸,TSH↑、T4↓第27页/共61页第28页/共61页预防从母亲开始,做好孕期保健染色体检查

亲代染色体:

21/21易位:中断妊娠

D/G易位:查子代染色体:正常→生

异常→中断

嵌合型:查子代染色体第29页/共61页治疗强调早期治疗,但无特效药物长期耐心的教养、训练,使其能生活自理配合应用:多种B族维生素、烟酸等

矿物质---铜、锌、镁

脂溶维生素A、D、E

其它药物:r-氨酪酸预防传染病、感染性疾病发生第30页/共61页第三节

遗传代谢病(inheritedmetadolicdisorders)苯丙酮酸尿症(Phenylketonuria,PKU概述

PKU是一种较常见的氨基酸代谢障碍性疾病,属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少。自1959年起有报导,国内发病率1:16500。发病率很低,危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之一,早期诊断早期治疗尤显重要。第31页/共61页苯丙氨酸代谢途径PAH辅酶I羟化BH4BH2DHPR氧化黑色素多巴胺

去甲肾上腺素

↓

肾上腺素脱羧酪氨酸多巴苯丙酮酸↔苯乳酸苯乙酸→苯乙酰谷氨酰胺苯丙氨酸正羟苯乙酸第32页/共61页鸟苷三磷酸（GTP）在鸟苷三磷酸环化水解酶的作用下，变成三磷酸二氢新蝶呤。在6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶的作用下，变成6-丙酮酰四氢蝶呤，然后变成四氢生物蝶呤。第33页/共61页发病机理：

基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发生障碍

PKU分为:典型PKU---多见。BH4缺乏型---少见,1%左右

临床表现(1)1.智力低下:最重要的症状.出生时正常,3-6m才出现症状.2.癫痫发作:常在1岁前发生,10岁后罕见.表现为:婴儿痉挛症、小运动型/大发作.3.其它神经精神症状:60%患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为1/3

有轻微体征.严重者脑瘫、头小畸形、脑皮质萎缩4.其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味).第34页/共61页临床表现(2)

BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不能控制症状。上述症状,除智力低下外,

大部分是可逆的,早期诊断早期治疗才能预防智力低下的发生。第35页/共61页实验室检查1：新生儿疾病筛查

喂奶3天后取足跟1滴血,凉干送实验室进行苯丙氨酸浓度测定。2：血苯丙氨酸浓度测定。3：尿三氯化铁试验。4：DNA分析。

第36页/共61页诊断根据智能落后、头发黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高可以诊断。第37页/共61页治疗一旦确诊,立即治疗,越早越好生后1-3m治疗：智力接近正常生后6m治疗：开始出现智力低下生后2-3y治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状低苯丙氨酸饮食治疗适应症:血清苯丙氨酸持续在1.22mmol/L以上,酪氨酸正常有苯丙酮酸尿者,无论有无症状

疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后饮食治疗无效者：提示BH4缺乏型

可加用BH4、5-羟色胺酸、L-dopa第38页/共61页预防对有阳性家族史者应做产前诊断避免近亲结婚第39页/共61页肝豆状核变性(Wilson病)

(Hepatolenticulardegeneration)

概述

是一种常染色体隐性遗传病。由于ATP7B基因异常，导致铜代谢异常，铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系症状三大表现为特征。铜是人体必须的微量元素之一，是体内多种氧化、还原酶的辅酶。肝脏是铜代谢的主要器官。第40页/共61页发病机制铜在体内代谢需要两种酶ATP7A、ATP7B的参与，ATP7A酶主要是主动吸收铜与血中的蛋白结合，ATP7B酶主要是将Cu+2递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变形主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶的活性降低，铜排泄减少，体内堆积增多，影响细胞的正常功能。第41页/共61页临床表现1.无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁以前很少有症状.7-12岁最多见。2.肝脏受损期:

起病隐袭,肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白↓,尿铜↑,角膜尚无K-F环3.肝外器官受损期:NS:以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显泌尿:急慢性肾炎,肾结石,肾小管酸中毒,氨基酸尿角膜K-F环其它:间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折第42页/共61页诊断有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者,做角膜K-F环检查,阳性者可诊断对无症状期或症状不典型者要做如下检查:血清铜蓝蛋白测定N：200mg/L-400mg/L，＜200mg/L24h尿铜排出量测定正常＜40微克角膜K-F环检查第43页/共61页治疗

1.减少摄入:

低铜饮食锌制剂2.促进铜排泄:青霉胺盐酸三乙烯四胺连四硫代钼酸铵(TTM)3.其它治疗:锥体外系症状---氟哌啶醇,安坦,东莨菪碱,左旋多巴支持治疗---输白蛋白,保肝肝移植术----急性肝衰或失代偿性肝硬化本病是可治的,治疗关键是减少铜在内脏的沉积第44页/共61页1．常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓、智力障碍、多发畸形。2．苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同分为2型，既典型PKU和

BH4缺乏型。3。苯丙酮尿症为少数可治性遗传代谢病之一，为避免神经系统不可逆损害，必须争取早诊断早治疗。4．PKU的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食。5．肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜代谢障碍所致。6．肝豆状核变性分为无症状期、肝脏受损期、其他器官功能受损期三个阶段。7．肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入、增加铜排出、改善症状；常用药物是青霉胺、锌制剂。第45页/共61页名词解释基因。染色体基因组。基因突变。单基因遗传病。多基因遗传病。21-三体综合征第46页/共61页正常男性的染色体核型为A23，XY；B23，XX；C44，XY；D46，XY；E46，XX。第47页/共61页先天愚型最常见的染色体核型是A18-三体；B21-三体；CD/G易位；DG/G易位；E嵌合型。第48页/共61页哪项不是先天愚型的体征A身材矮小；B骨龄落后；C头围小于正常；D韧带松弛，指趾细长，E通贯手。第49页/共61页哪项不是先天愚型的特点：A体格发育落后；B智能低下；C极少有畸形；D易患白血病；E易患感染性疾病第50页/共61页先天愚型的确诊依据是：A智力低下；B通贯手；C骨骼X线检查；D染色体检查；E特征面容。第51页/共61页苯丙酮尿症的临床症状常出现于：A新生儿期；B生后3～6个月；C