淋巴瘤及多发性骨髓瘤

淋巴瘤及多发性骨髓瘤第1页，共48页，2023年，2月20日，星期一目录霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤滤泡性淋巴瘤大B细胞淋巴瘤&套细胞淋巴瘤免疫治疗进展多发性骨髓瘤第2页，共48页，2023年，2月20日，星期一霍奇金淋巴瘤存活者的治疗相关并发症的危险度评价-----LoisB.Travis晚期霍奇金淋巴瘤的风险，治疗和并发症-----

SandraJ.HomingEpstein-Barr病毒和霍奇金淋巴瘤-----RichardF.Ambinder霍奇金淋巴瘤第3页，共48页，2023年，2月20日，星期一霍奇金淋巴瘤(HL)存活者的治疗相关并发症的危险度评价前言对于总的5年相对生存率为85％的HL患者（20－34岁）来说，第二癌症已成为长期存活的HL患者最常见的死因。临床医生很有必要来权衡对急性和慢性后遗症的治疗功效，并制定适应风险的随访策略。

第4页，共48页，2023年，2月20日，星期一注意对于有关第二癌症的任何一种评价方式都很关键的是评定某些因素（如：年龄，性别，种族，生活方式等）是否超出了预期值：如果是，在把其他危险因素归因于治疗之前，必须去除这些危险因素的影响。第5页，共48页，2023年，2月20日，星期一评价治疗相关并发症的方法队列研究病例对照研究

第6页，共48页，2023年，2月20日，星期一队列研究

队列研究的研究对象来源：人群中登记的癌症患者临床试验数据库医院中登记的癌症患者第7页，共48页，2023年，2月20日，星期一优点缺点人群中登记的癌症患者患者数量大；可通过场所、潜伏期、性别和年龄评价；基于同一组人群治疗数据有限；只与初期治疗一致；报告不全临床实验数据库信息详细；可对治疗效力和治疗相关并发症做直接比较后续治疗数据通常很少或缺乏；随访受限且结局报告不完整；相对数量少的患者不容易被准确评价医院中登记的癌症患者患者数量大；可获得治疗数据随访和结局的变异度大第8页，共48页，2023年，2月20日，星期一优点:

克服了回顾性队列研究的缺点：费时、昂贵缺点:

匹配过头；分析方法需要参照群体的规范化病例对照研究解决方法选择一个低剂量暴露组，明确一些风险因子可以被忽略需要时可以使用连续变量建立第二癌症风险模型第9页，共48页，2023年，2月20日，星期一晚期霍奇金淋巴瘤的风险，治疗和并发症简介

与COPP/ABVD方案相比，虽然升级的BEACOPP方案做强化治疗时，有更高的治愈率和存活率，但是由于出现早期和晚期并发症的风险增加，因此并没有被患者和内科医生广泛接受。正电子体层扫描(PET)被认为是一种在HL中更准确的预估手段。第10页，共48页，2023年，2月20日，星期一ABVD

应用于随机对照试验BEACOPP

应用于随机对照试验第11页，共48页，2023年，2月20日，星期一治疗过程和结果：ABVD或COPP/ABVD应用于随机队列研究注解:ABVD:阿霉素，博来霉素，长春新碱，氮烯咪胺COPP:环磷酰胺，长春新碱，强的松，甲基苄阱IPS:国际预后评分FFS:无失败生存率OS:总生存率NR:未报道第12页，共48页，2023年，2月20日，星期一U.S.ABVDN=412UKABVDN=406ItalianABVDN=122GHSGCOPP/ABVDN=260FFS,%63(5y)75(3y)85*(5y)69(5y)FFS,%IPS0,181(5y)90(3y)90(5y)83(5y)IPS2,336%>40y------23%>45y16%>50yIPS4-762587057OS,%ReportedtreatmentdeliveryNR>0.80relativedoseintensity0.83relativedoseintensityMediantreatmentduration46.3wkvs30wkplannedIrradiated,%0387664第13页，共48页，2023年，2月20日，星期一DH9治疗小组的研究和国际预后评分（IPS)结果注解:*P=0.015,**P=0.0001,***P=0.020,ΔP=0.0027BEACOPP:环磷酰胺，阿霉素，依托泊甙，长春新碱，博来霉素，甲基苄阱，强的松第14页，共48页，2023年，2月20日，星期一StandardBEACOPPN=469EscalatedBEACOPPN=466COPP/ABVDN=2605y10y5y10y5y10yFFS,%IPS0,181799291*7978*IPS2,372718783**6759**IPS4-774568271***5954***OS,%IPS0,1938595949288IPS2,386849087Δ8473ΔIPS4-7816382706761第15页，共48页，2023年，2月20日，星期一临床和生物学预后因素年龄CD15,CD20,bcl-2,β2微球蛋白,

可溶性CD30,IL-10,等.第16页，共48页，2023年，2月20日，星期一通过早期PET检查建立适应风险的治疗策略面临的挑战PET扫描数据采集和解释升级治疗降阶梯治疗研究设计和进行第17页，共48页，2023年，2月20日，星期一Epstein-Barr病毒和霍奇金淋巴瘤摘要在一些HL肿瘤细胞中检测到Epstein-Barrvirus(EBV)早期感染与单核细胞增多症和EBV+HL有关。T细胞功能可能在HL发病机制中起重要作用过继免疫和针对病毒的特效药物治疗有应用前景第18页，共48页，2023年，2月20日，星期一传染性单核细胞增多症有报道EBV导致的传染性单核细胞增多症与一种终生的“免疫疤痕”有关。性活动，宿主年龄，宿主免疫应答多态性，特殊病毒株的感染和早期感染的严重程度都是可能的决定因素。注意:

EBV+HL

可能是结局之一。第19页，共48页，2023年，2月20日，星期一传染性单核细胞增多症和HL它们之间的关系特点尚未明确有研究提示HL多出现在发生传染性单核细胞增多症2.9年后。它们之间的联系在年轻成人中最多见，但是在这些人的瘤组织中很少能检测到病毒。因此，EBV在病因学上可能是个良性因素，或在疾病进展过程中病毒在瘤组织中已丢失。第20页，共48页，2023年，2月20日，星期一传染性单核细胞增多症:治疗和干预前景类固醇

------不确定疫苗

------可能会降低显性感染的发生率乏昔洛韦------降低病毒复制数量和症状但是任何这些干预物中的任何一种能否影响EBV+HL的发生率尚需进一步探讨。第21页，共48页，2023年，2月20日，星期一HL患者体内的T细胞功能

调节T细胞(Tregs）

目前被广泛关注它们通过淋巴细胞，包括HL中表达的EBV抗原特异性的CD8+细胞来下调干扰素γ的产生。同缓解的或正常对照组人群相比，它们在新发的或复发的HL患者中连续性增多。第22页，共48页，2023年，2月20日，星期一过继免疫治疗问题:

通过利用自体的EBV＋类淋巴母细胞株作为刺激物，扩增产生的主要针对病毒抗原的多克隆的T细胞群，在EBV相关的HL中并不表达。怎样解决:

用更有效的措施来更定向的扩增T细胞第23页，共48页，2023年，2月20日，星期一药理学进展丁酸盐联合更昔络韦:

前者上调许多病毒酶，后者杀灭EBV相关的肿瘤细胞其他:Bortezomib（朋替佐米）Rituximab（利妥昔单抗）第24页，共48页，2023年，2月20日，星期一EBV和临床结局

尚不明确

因此在治疗病毒相关的肿瘤时，评价哪一种治疗模式更有效或无效，尚无明确依据。第25页，共48页，2023年，2月20日，星期一适应风险的MM的治疗策略-----

RafaelFonseca干细胞移植在MM中的应用-----

MichelAttal,etal复发和难治性MM的治疗-----PaulRichardson多发性骨髓瘤（MM)第26页，共48页，2023年，2月20日，星期一适应风险的MM的治疗策略

mSMART:活动性MM的分类高危(25%)标准风险(75%)FISH

Del17p-

t(4;14)

t(14;16)

13号染色体缺失

亚二倍体其他包括:

超二倍体t(11;14)t(6;14)第27页，共48页，2023年，2月20日，星期一mSMART:正在研究中的适宜的移植方式注解:*如果2轮后无反应，考虑用包含朋替佐米的用药方案**在选择的患者中考虑用有潜力的同种异体移植.***如果移植推迟，继续诱导至出现最大反应第28页，共48页，2023年，2月20日，星期一TransplantEligibleLenalidomide-LowDoseDex4cycles*

CollectStemCellsHighRiskStandardRiskbortezomibcontainingregimentomaxresponse**IfnotinCR,considerThal-Predtomaxres-ponseifnopriorthanlidomideTransplant***(Secondtrans-plantifnotinCRorVGPRafterfirst)Observation

第29页，共48页，2023年，2月20日，星期一联合用药近来几个研究表明，早期应用bortezomib对于预后差的MM很重要。Mateos等发现将bortezomib与马法兰与强的松（MP)联用后，在有或无13号染色体的缺失的患者中，其反应率相近。第30页，共48页，2023年，2月20日，星期一高危MM的同种异体移植非清髓性同种异体干细胞移植(NM-SCT)vs

串联式高剂量化疗（TandemHDT）哪一个对于高危的MM更合适？

-------有待于进一步验证。第31页，共48页，2023年，2月20日，星期一老年患者两大联合用药方案:MP+免疫调节剂应用于标准风险的患者MP+bortezomib

应用于预后差的患者与以前单用MP方案相比，这些方案的效果更好。第32页，共48页，2023年，2月20日，星期一复发和难治性MM目前的信息有限。两个观点:初诊时13号染色体缺失并不是不利的预后因素。Bortezomib可以攻克由13号染色体缺失带来的所有不利预后影响。第33页，共48页，2023年，2月20日，星期一Abbreviations：IFM:IntergroupeFrancophoneduMyelomeHDT:

高剂量化疗EFS:

无事件生存率OS:

总生存率ASCT:

自体干细胞移植CC:

传统化疗干细胞移植在MM中的应用

第34页，共48页，2023年，2月20日，星期一自体干细胞移植（ASCT)在年轻MM患者中的应用简而言之：ASCT支持下的HDM应被考虑为年轻MM患者的标准治疗策略。二次移植作为一个有潜力的选择，可以应用于经过单次移植后效果欠佳的年轻MM患者。第35页，共48页，2023年，2月20日，星期一ASCTversusCC:随机研究AuthorNEFSOSAttaleral2007-year:16%vs8%(P<.01)7-year:43%vs27%(P<.03)Childetal401Median:32movs20mo(P<.01Median:54movs42mo(P<.01)Palumboetal1943-year:37%vs16%(P<.001)3-year:77%vs62%(P<.01)Fermandetal190Median:25movs19mo(NS)Median:47movs48mo(NS)Bladeetal216Median:42movs33mo(NS)Median:66movs61mo(NS)Barlogieetal5167-year:16%vs17%(NS)7-year:37%vs42%(NS)NS:notsignificant第36页，共48页，2023年，2月20日，星期一ASCT的预后因素生物学因素:

β2-微球蛋白,白蛋白水平个体因素(染色体异常):

del(13),t(4;14),del(17p),t(14;16).怎样改善ASCT的结局？

新药的应用:thalidomide(THAL),bortezomib,第37页，共48页，2023年，2月20日，星期一新药在诱导阶段的应用:与VAD方案相比，DEX联合新药可以显著提高ASCT前的PR及CR，VAD方案不再认为是标准的诱导方案。Bortezomib与Mel

联合：与单用Mel相比，可以显著提高VGPR(非常好的部分缓解）率且无附加毒性。新药作为移植后的巩固/维持治疗:

THAL

是一个在维持治疗中吸引人的候选药，尤其是在HDT后。Lenalidomide

(一个没有神经毒性的更有效的THAL的类似物)可能会成为另一个吸引人的候选药。第38页，共48页，2023年，2月20日，星期一自体干细胞移植在老年MM患者中的应用

在老年患者中，与CC相比，HDT并不能提高OS,因此不应被推荐，但是新药联合CC可以作为标准治疗策略。第39页，共48页，2023年，2月20日，星期一同种异体干细胞移植清髓性同种异体SCT

在大多数患者中被认为毒性过高，只在使用新策略来降低毒性和增加有效性的临床试验中被部分应用。RIC(低强度)alloSCT

由于同种异体的GVM(抑制物抗骨髓瘤）效应并不足以诱导产生稳定的对疾病的控制，不应被应用于晚期。RICalloSCT

大多应用于经过HDT及ASCT后肿瘤负荷减少时，但是RICalloSCT对于初诊的MM仍应限制于临床试验。第40页，共48页，2023年，2月20日，星期一复发和难治性MM的治疗Abbrevations:

Btz:bortezomib

TTP:疾病进展时间

OS:总生存率

PLD:隐形脂质体阿霉素

DOR:有效时期

PFS:无进展生存率

EFS:无时间生存率第41页，共48页，2023年，2月20日，星期一StrategiesResponserate,%(CR+PR)Time-to-eventdateBrz+high-dosedexamethasone43CR/nCR:15TTP:6.2moOS:29.8moDOR:7.8moBrz+PLD48CR/nCR:14TTP:9.3moDOR:10.2moBrz+thalidomide55CR/nCR:16EFS:9moOS:22moBrz+low-doseMel47CR/nCR:15PFS:8moBrz+KOS-95332CR/nCR:12NRBortezomib在复发和难治性MM中应用的研究第42页，共48页，2023年，2月20日，星期一Thalidomide当thalidomide

与其他药物联用时，其临床有效性增加。

例如：Thalidomidevsdexamethasone

在美国由FDA在2006年批准，已成为最常用的一线用药。

有关thalidomide安全性考察的一个重要方面是：当thalidomide与皮质激素和一些化疗药物（但非bortezomib）联用时，DVT(深静脉血栓形成）的风险增加。第43页，共48页，2023年，2月20日，星期一Lenalidomide在thalidomide-抵抗的患者中可能有效。例如：

Lenalidomide+high-dosedexamethasoneORR:59%CR:13%TTP:11.1moOS:29.6mo第44页，共48页，2023年，2月20日，星期