甲状腺疾病实验室诊断

甲状腺是人体最重要的内分泌腺之一，合成、分泌和贮存甲状腺激素甲状腺功能紊乱可对神经系统、心血管系统、骨骼系统等产生一系列的影响甲状腺功能紊乱实际上是一种常见而至今仍易被漏诊的疾病应重视甲状腺功能的检测，早发现和早治疗目前一页\总数一百一十五页\编于十六点最常见的疾病之一免疫疾病的典型检测指标比较多受临床关注相对比较少发展的潜力很大目前二页\总数一百一十五页\编于十六点前言在临床诊疗中，临床医师对甲状腺疾病的正确诊断需要高质量的实验室检查作为支撑。有时，临床高度怀疑的，如有明显的甲亢临床表现或伴有甲状腺迅速增大，通过甲状腺激素检验即可予以确诊。但多数甲状腺疾病患者的临床症状并不明显，这时只有通过生化检验或细胞病理学检查才能作出确诊判断。目前三页\总数一百一十五页\编于十六点目前四页\总数一百一十五页\编于十六点目前五页\总数一百一十五页\编于十六点每个国家各个实验室在甲状腺激素检验上都有自己不同的策略方案。虽然我无法兼容所有这些不同观点，但是我希望本演讲的听众会赞赏我的努力，即综合不同意见推荐一个策略和方案，我相信本演讲包括了绝大多数在诊治甲状腺疾病中常用的有关甲状腺检测的特点专长及其局限性。目前六页\总数一百一十五页\编于十六点历史回顾

在过去的40年中，由于甲状腺生化检验的灵敏性和特异性的提高，以及细针抽吸活组织检查（FNA）的发展和细胞学技术的进步，显著地影响了甲状腺疾病的检测和治疗的临床策略与方案。20世纪50年代，我们只能采用一种血清甲状腺试验，即采用蛋白结合碘（PBI）技术来间接估计TT4。目前七页\总数一百一十五页\编于十六点70年代初出现了竞争性免疫分析法（RIA）和非竞争性的免疫定量测定分析（IRMA）方法，特别是近来发光免疫方法的不断发展，改善了甲状腺激素测定的特异性和灵敏度。目前，血清测定可用于检测血液中TT3、TT4和FT4、FT3甲状腺激素的浓度。目前八页\总数一百一十五页\编于十六点高新技术的标记免疫分析时间荧光分辨酶放大发光化学发光、电化学发光RIA、IRMA、ECLIA目前九页\总数一百一十五页\编于十六点标记免疫电化学发光检测目前十页\总数一百一十五页\编于十六点

E

Electro C

Chemo

L

Luminescence

I

Immuno

A

Assay

方法、仪器、试剂三位一体的特定自动化分析系统解决了大规模样本检测稳定、高效、快速等问题。是医学超微量分析的一次战略性革命。ECL(IA)Technology目前十一页\总数一百一十五页\编于十六点

电化学发光技术的优点 不使用同位素

液体试剂，非常稳定 (上机20°C可稳定最多12周) 孵育时间短 测量范围宽广

(减少稀释及其重做) 敏感度高TSH的最低检测值为<0.005mIU/L目前十二页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺实验室诊断指标功能指标：总T4（TT4），游离T4（FT4）总T3（TT3），游离T3（FT3）促甲状腺激素TSH蛋白和自身免疫指标：甲状腺素结合球蛋白（TBG）甲状腺球蛋白（TG）甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TGAb）

TSH-受体抗体（TRAb）甲状腺肿瘤（MTC）标志物:降钙素CEA目前十三页\总数一百一十五页\编于十六点下丘脑–腺垂体–甲状腺轴下丘脑TRH垂体TSH甲状腺T3、T4㊉㊉㊀㊀目前十四页\总数一百一十五页\编于十六点实验室检查

TT4、FT4、TT3、FT3：TT4、FT4评价甲状腺功能的意义大于TT3、FT3，因为T4全部由甲状腺分泌，直接反映甲状腺的功能。而T3仅有20%由甲状腺产生，其余80%产生于外周组织（由T4转换而来）。TT3、FT3对诊断T3型甲亢有独特作用。目前十五页\总数一百一十五页\编于十六点实验室检查

与蛋白结合的甲状腺激素不进入细胞，因此没有生物学活性，其功能是循环中甲状腺激素的储存库。相比，微量的游离甲状腺素通过特异的膜转运机制进入细胞产生生物学效应。游离T4进入垂体前叶促甲状腺细胞，并在进入细胞内生成T3，通过T3参与对垂体TSH分泌的负反馈调节。目前十六页\总数一百一十五页\编于十六点

总激素测定的不足及游离激素测定必要性TT3、TT4为结合型与游离型激素之和

TT3、TT4主要反映结合型激素，受TBG影响很大

结合型甲状腺激素是甲状腺激素的贮存和运输形式

游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分直接反映甲状腺功能状态不受血清TBG浓度变化影响目前十七页\总数一百一十五页\编于十六点一个24岁的年轻女性因心悸和焦虑就诊，心率95次/分，甲状腺不肿大，血清T4测定值升高。她有症状，无甲状腺病史。问题：她有甲亢吗?目前十八页\总数一百一十五页\编于十六点她正在服避孕药。这很可能是由于患者口服避药，刺激了肝脏产生更多的甲状腺结合球蛋白，使血清总T4升高，但游离T4水平正常。相反，一个肾病综合征患者，由于大量血浆蛋白从肾脏漏出，血浆蛋白浓度低，血浆蛋白与甲状腺素结合容量下降，测定T4结果是低的，但游离T4正常，甲状腺功能是正常的。

导致TBG增高：妊娠新生儿病毒性肝炎避孕药导致TBG减低：肾病综合症激素肝功能衰竭目前十九页\总数一百一十五页\编于十六点实验室检查TSH：根据下丘脑-垂体-甲状腺轴的生理反馈机制，血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能的最敏感的指标。它的改变发生在T4、T3水平改变之前。特别是超敏TSH测定方法（第四代，免疫电化学发光法）产生以后，它在诊断甲状腺疾病中的作用显得尤为突出。sTSH是国际上公认的诊断的首选指标。目前二十页\总数一百一十五页\编于十六点FT4、FT3：游离甲状腺激素是实现激素生物效应主要部分。FT4仅占T4的0.025%，FT3仅占T3的0.35%，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断甲亢重要指标。许多医院已经用这两个指标代替TT4和TT3来诊断甲亢。目前二十一页\总数一百一十五页\编于十六点现在，TSH检测灵敏度的提高使得TSH可用于检测出甲亢和甲减。而且，甲状腺前体蛋白即甲状腺球蛋白（Tg）与血清降钙素（CT）的检测，已经分别成为处理甲状腺分化癌和甲状腺髓样癌患者的重要肿瘤标志物。自身免疫是甲状腺功能紊乱的主要原因，这个认识已促使甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和TSH受体抗体（TRAb）等自身抗体的检测向更为灵敏和特异的方向发展。目前二十二页\总数一百一十五页\编于十六点下丘脑-垂体功能正常时，由于甲状腺激素通过负反馈抑制脑垂体分泌TSH和FT4浓度成对数/线性的反比关系。因此既可通过测定甲状腺主要产物T4（FT4较为合适）来直接评估甲状腺功能，也可因甲状腺激素负反馈调节脑垂体分泌TSH，通过TSH水平来间接评估甲状腺功能。高TSH、低FT4提示甲减，低TSH、高FT4提示甲亢。目前二十三页\总数一百一十五页\编于十六点重要的是，要识别出由于血清TSH和FT4误导诊断的临床情况。这些包括了下丘脑和脑垂体的功能异常，如产生TSH的垂体瘤。同样，在甲状腺功能状态不稳定的过渡阶段，如甲亢或甲减治疗期或改变L-T4治疗剂量时，血清TSH早的值容易误导诊断。确切地说，需要6-12周的时间才能使垂体的TSH分泌达到与新的甲状腺激素水平的再平衡。目前二十四页\总数一百一十五页\编于十六点TSH正常范围TSH上限过去20年间TSH上限由10mIU/L降至4.0-4.5mIU/LWhickham队列研究显示，血清TSH>2.0mIU/L者20年后甲减风险增加；95%的正常人TSH在0.4-2.5mIU/LTSH的正常上限可能降至2.5mIU/L目前二十五页\总数一百一十五页\编于十六点TSH正常范围TSH下限过去20年间TSH下限由0升至0.2-0.4mIU/LTSH值0.1~0.4mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加TSH正常值参考范围需关注TSH正常值参考范围调整及变化各实验室应当制定自己的TSH正常范围目前二十六页\总数一百一十五页\编于十六点NationalHealth&NutritionExaminationSurvey

NHANESIIIJCEM87:489,2002Frequency

(%)

0.31.02.0 3.0 4.0TSH(mIU/L)Total17,353subjectsNothyroiddisease13,34495%TSH0.3-2.5MeanTSH1.49CP1335803-6目前二十七页\总数一百一十五页\编于十六点

TSH参考值区间

最新公布的美国NHANESIIIUS调查显示：TSH值尽管存在性别、年龄、种族的差异，但不认为有必要在临床实践中考虑这些因素而调整参考值区间。血清TSH水平有昼夜变化，晚间达峰值，最低值见于10:00-16:00，约为峰值的50%。这种生物变化不会影响对试验结果诊断解释，因为对大多数门诊患者，临床TSH检测在8：00-18:00之间，而建立血清TSH参考值区间的样本也常在此时间段采集目前二十八页\总数一百一十五页\编于十六点血清TSH的参考值区间至少调查100名经过严格筛选甲状腺功能正常的志愿者，从其对数换算值的95%可信限建立TSH参考值区间，这些志愿者具备：1)检测不到自身抗体、TPOAb或TgAb（用灵敏的免疫分析法）；2)没有甲状腺功能紊乱的个人或家族病史；3)没有可见或可触及的甲状腺肿；4)没有药物治疗。目前二十九页\总数一百一十五页\编于十六点TSH参考值区间甲状腺功能正常者体内血清TSH浓度向着分布高值方向偏斜，出现较长的“尾巴”。经过对数转换后数值呈正态分布。在富碘的人群，典型的人群均值是1.5mIU/L。范围0.4-4.0mIU/L。但是，一般人群中轻度（亚临床型）甲减比较高发，看来目前人群参考值区间向上限值的偏斜，是因为包含了这些隐性甲状腺功能紊乱的人员在内。目前三十页\总数一百一十五页\编于十六点TSH测定的临床应用①甲状腺疾病的筛选：TSH-firststrategy②诊断亚临床甲状腺疾病③监测原发性甲减L-T4替代治疗

TSH靶值0.2~2.0mIU/L0.5~3.0mIU/L（老年人）④监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗

TSH靶值低危患者0.1~0.5mIU/L

高危患者<0.1mIU/L目前三十一页\总数一百一十五页\编于十六点TSH测定的临床应用低危患者

指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I摄取。高危患者

指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I摄取。

目前三十二页\总数一百一十五页\编于十六点TSH测定的临床应用⑤甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESST3综合征）患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.02~10mIU/L)并联合应用FT4/TT4测定。

⑥中枢性甲减的诊断：原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L，若TSH正常或轻度增高，疑似中枢性甲减。⑦不适当TSH分泌综合征的诊断：甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病，垂体TSH瘤和甲状腺激素不应综合症。目前三十三页\总数一百一十五页\编于十六点正是由于高的灵敏度水平，才能从轻度（亚临床）甲亢以及某些非甲状腺疾病(NTI)对TSH的抑制(0.01-0.1mIU/L)中鉴别出严重的Graves甲亢，Graves甲亢极度抑制了TSH(TSH<0.01mIU/L)。最近10年，由于测定TSH灵敏度的提高，改变了应用TSH的诊断策略。目前认为：检测TSH比检测FT4能更敏感地诊断甲减和甲亢。目前三十四页\总数一百一十五页\编于十六点现在某些国家提出将“TSH首选”策略用来诊断门诊患者的甲状腺功能紊乱（在TSH方法的功能灵敏度为≤0.02mIU/L的条件下）。有些国家仍倾向采用同时检测TSH和FT4的组合方法，因为“TSH首选”策略会漏诊中枢性甲减的患者或分泌TSH的垂体瘤。目前三十五页\总数一百一十五页\编于十六点TSH正常FT4FT4甲亢FT3正常亚临床甲减继发甲减正常亚临床甲亢原发甲减垂体瘤或T3、T4不敏感综合征目前三十六页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺激素抵抗

甲状腺激素抵抗(THR)通常是由于甲状腺激素受体(TR)，即TR-B受体基因突变引起。血清FT4和FT3特定地升高（从轻度升高到正常上限值的2-3倍），并伴有对TRH刺激的TSH反应正常或轻微升高。但是，应该认识到TSH分泌不是不恰当的，只是组织对甲状腺激素的反应减弱，需要更高浓度的甲状腺激素来维持正常的代谢状态。目前三十七页\总数一百一十五页\编于十六点

甲状腺激素抵抗

THR的显著特征是：尽管甲状腺激素水平升高，但TSH不受抑制，以及对TRH反应是适当的。重要的是，在遇到到甲状腺激素升高伴有TSH反而正常或升高时，应该想到THR的诊断。这些患者常被误诊为甲亢，并遭受不恰当的甲状腺手术或放射性碘腺体消融术照射。目前三十八页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺自身抗体(TPOAb，TgAb和TRAb)

自身免疫甲状腺疾病(AITD)通过体液及细胞介导的机制，引起细胞损伤和甲状腺腺体功能改变。当致敏的T淋巴细胞和／或自身抗体与甲状腺细胞膜相结合，引起细胞溶解和炎症反应时，发生了细胞损伤。通过激活或阻断自身抗体对细胞膜受体的作用，引起甲状腺功能的改变。有三类涉及到自身免疫甲状腺疾病的主要甲状腺自身抗原。它们是甲状腺过氧化物酶(TPO)、甲状腺球蛋白(Tg)和TSH受体。目前三十九页\总数一百一十五页\编于十六点与自身免疫性甲状腺疾病AITD

密切相关的抗体甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）促甲状腺受体抗体(TRAb)目前四十页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺过氧化物酶（TPO）是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体。以IgG型为主。是甲状腺微粒体抗体的主要成分。主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用，引起甲状腺功能低下。一定程度上代表甲状腺自身免疫障碍。目前四十一页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb的出现经常早于甲状腺功能发生紊乱。研究认为TPOAb可能对甲状腺有细胞毒性怍用。在富碘地区，TgAb主要是作为血清Tg检测的辅助检查，因为TgAb会干扰Tg的定量检测方法。在缺碘地区，血清TgAb的测定对于查出结节性甲状腺肿患者是否患有自身免疫甲状腺疾病，以及监测地方性甲状腺肿的碘治疗都可能有用。目前四十二页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb和／或TgAb经常出现于AITD患者的血清中。但是，偶尔也有些AITD患者出现甲状腺自身抗体试验阴性的结果。TRAb存在于大多数有Graves病史或目前患病的患者中。在非甲状腺自身免疫疾病的患者，如l型糖尿病和恶性贫血，甲状腺自身抗体的发生机率增加，老年人的年龄增加也与甲状腺自身抗体的出现有关。目前四十三页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb是查出自身免疫甲状腺疾病最敏感的试验。在桥本甲状腺炎继发甲减的过程中，TPOAb是典型的首先出现的异常。事实上，当用敏感的发光分析测定TPOAb时，95%以上的患桥本甲状腺炎者可检测到TPOAb。TPOAb参与了在桥本甲状腺炎和萎缩性甲状腺炎发生甲减时有关的组织破坏过程。目前四十四页\总数一百一十五页\编于十六点化学发光法也同样在大多数85%Graves病患者检测到TPOAb。在怀孕早期，查到TPOAb患者是发生产后甲状腺炎的危险因子。唐氏综合征患者由于自身免疫甲状腺疾病，增加了甲状腺功能紊乱的风险，每年筛查TSH和TPOAb是重要的。目前四十五页\总数一百一十五页\编于十六点最近报道指出：妊娠期体内TSH升高和／或可检测到TPOAb的母亲，可能会损伤出生儿童的智商(IQ)。这个报道已促成建议：所有孕妇在妊娠前3个月都应该检测TSH和TPOAb水平。此外，TPOAb测定对于不孕症也可能有用，因为高TPOAb常与流产和体外受精受孕失败的高风险相联系。目前四十六页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb的临床应用

未知病因的TSH升高、未知病因甲状腺肿。多腺体自身免疫性疾病的评估。自身免疫性甲状腺疾病的家族性评价。使用抗甲状腺药或免疫治疗的监测和评价。在胺碘酮治疗心脏疾病、a-干扰素治疗慢性肝炎以及锂盐治疗精神障碍疾病期间出现甲亢甲减的危险因素产后甲状腺炎（孕期或产后）危险度筛选。未知病因的甲亢的不同诊断。TPOAb阳性是流产和体外授精失败的危险因素。目前四十七页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺球蛋白抗体TgAb是一组针对甲状腺球蛋白不同抗原决定簇的多克隆抗体。以IgG型为主。与TPOAb可能存在共同的亚链。与Tg共同存在于血液内。对甲状腺无损伤作用。目前四十八页\总数一百一十五页\编于十六点TgAb的临床应用甲状腺炎诊断、鉴别诊断、疗效监测和预后评估。多腺体自身免疫性疾病的评估。自身免疫性甲状腺疾病的家族性评价。与Tg组合测量（分化型甲状腺癌的诊断和监测）产后甲状腺炎（孕期或产后）的筛选。目前四十九页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb和TgAb联合检测的临床应用（一）甲状腺高危人群的筛查富含碘食品的高龄妇女有精神、情绪波动的女性产后妇女（尤其有不舒适的表现）患有甲状腺结节的无症状患者进行过甲状腺手术和其他手术患有其他免疫性疾病目前五十页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb和TgAb联合检测的临床应用（二）颈部不适患者的诊断和鉴别诊断临床考虑有甲状腺炎（HT)、甲亢(GD)（HT)、甲亢(GD)的鉴别诊断结合其他指标目前五十一页\总数一百一十五页\编于十六点TPOAb和TgAb联合检测的临床应用（三）甲状腺炎（HT）TPOAb的阳性率90~100%TgAb的阳性率80~90%甲亢（GD）TPOAb的阳性率50~80%TgAb的阳性率50~70%目前五十二页\总数一百一十五页\编于十六点鉴别诊断：桥本氏病合并甲亢少数Graves甲亢和桥本甲状腺炎并存，有典型甲亢的临床表现和实验室检查结果，血清TgAb和TPOAb高滴度，甲状腺穿刺活检可见两种病变同时存在。当TRAb占优势时表现为Graves病，当TPOAb占优势时表现为桥本甲状腺炎或（和）甲减。

目前五十三页\总数一百一十五页\编于十六点Anti-TSHR（TRAb）促甲状腺激素受体抗体

什么是TRAb

Anti-TSHR具有和TSH相似的甲状腺刺激功能刺激性甲状腺作用常导致Graves病的临床甲亢症状TRAb三个类别：TSH结合抑制免疫球蛋白——TSH受体抗体甲状腺刺激抗体——TSAbGrave’s致病性抗体甲状腺刺激阻断抗体——TSBAb可能是部分甲状腺炎发生甲减的致病性抗体目前五十四页\总数一百一十五页\编于十六点Anti-TSHR（TRAb）促甲状腺受体抗体TRAb：是鉴别甲亢病因、诊断GD的重要指标之一。新诊断的GD患者80%~96%TRAb阳性。包括：TSAb：甲状腺刺激性抗体。TSBAb：抑制性抗体。目前临床上检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体自身抗体的存在，不能反映这种抗体的功能。一般来说，存在高滴度TRAb的患者TSAb也阳性。目前五十五页\总数一百一十五页\编于十六点TSH受体自身抗体(TRAb)具有异质性，它既可能在Graves病仿效TSH的作用引起甲亢，或者也可能拮抗TSH的作用引起甲减。后者特别多见于患AITD而携带抗体母亲所产下的新生儿。TRAb存在于大多数有Graves病史或目前患病的患者中。妊娠期间，由于母亲体内的TRAb可以通过胎盘垂直传播给胎儿，母亲出现TRAb是胎儿或新生儿甲状腺功能紊乱的危险因子。目前五十六页\总数一百一十五页\编于十六点一般都同意TRAb检测对曾有AITD既往史的孕妇，可用于预测其胎儿和新生儿是否发生甲状腺功能紊乱。在妊娠第7-9个月内母体高水平的TRAb对于后代的甲状腺功能紊乱是一种危险因子。TRAb水平极高的孕妇有2%-10%产下的新生儿伴有甲状腺功能紊乱。用抗甲状腺药物成功治疗的甲亢，新生儿甲亢的危险比较小，但用放射性碘治疗如果TRAb水平居高不下者，新生儿仍可患甲亢。目前五十七页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺功能正常孕妇，她们曾用过放射性碘治疗Graves病，应该在妊娠早期测定TRAb水平，此时升高的TRAb值对于胎儿甲亢是一个显著地危险地因子，还应该在妊娠第7-9个月时，测定TRAb水平来评估新生儿甲亢的风险性。接受抗甲状腺药物(ATD)治疗Graves病的孕妇应在妊娠第7-9个月测定TRAb。目前五十八页\总数一百一十五页\编于十六点TRAb临床应用（一）

TRAb存在提示患者甲亢是由于自身免疫引起的GD，而不是毒性结节性甲状腺肿。由于Graves病治疗不同于其他甲亢的治疗，因此初始TRAb测定非常有用。自身免疫性甲亢的诊断或排除，以及与功能自主性甲状腺多发结节的鉴别诊断。目前五十九页\总数一百一十五页\编于十六点TRAb临床应用（二）

Graves病患者抗甲状腺药物治疗期间TRAb浓度常下降。药物治疗后TRAb低浓度或消失可能提示疾病缓解，可以考虑终止治疗。监测Graves病患者治疗和复发情况，对临床治疗管理具有重要的指导作用。目前六十页\总数一百一十五页\编于十六点TRAb临床应用（三）

怀孕最后三个月期间的TRAb测定。因为TRAb是IgG类抗体，可通过胎盘并引起新生儿甲状腺疾病。因此有甲状腺疾病史的患者在怀孕期间测定TRAb对于评估新生儿甲状腺疾病危险程度非常重要。目前六十一页\总数一百一十五页\编于十六点美国内分泌学会推荐：应对高危人群病例进行筛查

具有甲亢、甲减、产后甲状腺炎或甲状腺手术史的妇女具有甲状腺疾病家族史的妇女患有甲状腺肿的妇女甲状腺自身抗体阳性(已知)提示存在甲状腺低功或高功症状或体征（包括贫血、高胆固醇水平和低钠血症）患有1型糖尿病的妇女患有其他自身免疫性疾病的妇女不孕的妇女应该筛查TSH作为确定不孕原因的一个方面具有头颈部放射史的妇女具有早产史的妇女目前六十二页\总数一百一十五页\编于十六点改变甲亢诊断项目组合FT3/FT4/TSH/TPOAb/TgAb/TRAb目前六十三页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺球蛋白TG分子量约660kDa、二聚体糖蛋白复合物甲状腺激素合成和储存的载体由甲状腺滤泡上皮细胞分泌生理条件下，血循环中可测出少量的TG。TSH是TG生理性释放的主要刺激因子。目前六十四页\总数一百一十五页\编于十六点血清Tg检测主要是作为诊断分化型甲状腺癌（DTC）患者的肿瘤标志物。大约2/3以上DTC患者术前血清Tg水平升高，说明这类患者的肿瘤具有分泌Tg的能力，血清Tg检测可作为术后肿瘤标志物。相反，当术前血清Tg浓度不高于正常水平，说明该肿瘤不具有Tg分泌功能，术后查不到血清Tg不能使人放心。一般来说，术后血清Tg的变化代表着肿瘤质量的改变，条件是以L-T4治疗维持恒定的TSH水平。分化型甲状腺癌(DTC)目前六十五页\总数一百一十五页\编于十六点分化型甲状腺癌(DTC)血清Tg检测

TgAb-阴性患者:1)术前血清值（在FNA前或两周后抽取）可用于测定肿瘤的Tg分泌能力。2)术后血清Tg急速下降，反映出手术完满成功以及血清Tg3-4天的半寿期（如果给予甲状腺激素防止TSH升高）。3)甲状腺切除的患者是没有“正常范围”的！即使TSH升高，甲状腺完全切除的患者在血清中应该测不到Tg。目前六十六页\总数一百一十五页\编于十六点要求作血清TgAb测定主要用为检测血清Tg时的一项辅助试验。测定DTC患者血清的TgAb有双重临床用途。首先，血清TgAb的灵敏性和特异性对筛查这些癌症患者是十分必要的，因为即使低浓度的抗体也会干扰大多数Tg方法对Tg的检测。其次，对TgAb阳性患者，其Tg检测可能不可靠，而系列检测TgAb可以作为替代的肿瘤标志物的检测。确切的说，DTC根治的TgAb阳性患者一般在1-4年TgAb转阴。反之，未得根治的患者在治疗后，体内仍可检测到TgAb浓度。事实上，TgAb水平升高往往是患者疾病复发的第一个指征。甲癌为什么检测TgAb目前六十七页\总数一百一十五页\编于十六点降钙素（CT)甲状腺髓样癌(MTC)是来自甲状腺滤泡旁C细胞的恶性变，约占全部甲状腺肿瘤的5%~8%。大约75%表现为散发病例，25%为遗传。一项有关甲状腺结节的研究报道了MTC的患病率为0.57%。MTC的性质和处理与分化良好的甲状腺滤泡癌不同。遗传性MTC主要为“多发性内分泌腺病(MEN)”2A型和2B型。目前六十八页\总数一百一十五页\编于十六点甲状腺切除术后，血清CT检测是公认的肿瘤标记物

MTC手术后的随访1）应在MTC手术前和手术后6月检查血清CT和癌胚抗原CEA。首次术后CT检测应不早于手术后2周。2）只有检测不到基础CT值，才能排除存在残留组织或有MTC复发。3）需要注意的是，在检测CT的同时还要检测癌胚抗原(CEA)以监测MTC的复发。CEA是MTC未分化的有用标志物，并可提示预后不良。目前六十九页\总数一百一十五页\编于十六点除MTC外降钙素水平升高的情况

降钙素水平升高还可见于除MTC和神经内分泌肿瘤以外的其他病理情况。自身免疫性甲状腺病（桥本甲状腺炎或Graves病）可有血清降钙素释放增加。还注意到非甲状腺因素也可引起CT升高，包括严重肾功能不全、高钙血症、高胃泌素血症、急性肺部感染、和其它局部以及全身的脓毒症（恶性贫血、医源性疾病等）。目前七十页\总数一百一十五页\编于十六点临床甲状腺检验经验和策略

目前七十一页\总数一百一十五页\编于十六点甲亢门诊目前七十二页\总数一百一十五页\编于十六点Case1:男，39岁，因发作性神志不清伴肢体抽搐1年，再发2月于2010年2月13日入院。患者缘于2009年2月份无明显诱因出现四肢抽搐，两眼向上翻，口吐白沫，呼之不应，神志不清，小便失禁，约1-2分钟后症状自行缓解，人清楚，对发作时情况无记忆，感乏力，四肢酸胀，未服抗癫痫药物。2个月前类似症状反复发作10余次，2010年2月2日因发作时神志不清时间明显延长，行头颅CT未见明显异常，考虑症状性癫痫，给予抗癫痫治疗，仍有发作性神志不清，行头颅MRI示双侧尾状核、丘脑、枕叶异常信号影，经会诊，考虑变性或中毒性脑病。目前七十三页\总数一百一十五页\编于十六点

Case1:

甲状腺功能：FT3、FT4正常，TSH16.73UIU/ml，Anti-TG>4000IU/ml，AntiTPO>600IU/ml桥本脑病，糖皮质激素是首选药物，可口服，可采用静脉冲击疗法。HE经糖皮质激素治疗后，临床症状常在几天或几周内迅速好转。目前七十四页\总数一百一十五页\编于十六点桥本脑病(又称自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病)是与桥本甲状腺炎相关的以神经系统症状为主要表现的疾病。出现癫痫发作、震颤、肌阵挛、共济失调、精神病等表现，有复发及缓解交替过程。桥本脑病患者有高滴度的抗甲状腺抗体，甲状腺功能正常或异常，脑脊液蛋白质含量升高，脑电图呈弥漫性慢波，大部分影像学检查无异常，少数出现白质12加权相弥漫性信号增强。建议在临床工作中如果遇到无法解释的脑病时，如果抗甲状腺抗体滴度高，即使甲状腺功能正常也要考虑桥本脑病的可能性。目前七十五页\总数一百一十五页\编于十六点Case2:患者，女性，23岁，江西武宁人，因消瘦腹泻乏力2月，眼黄肤黄1月，于2009年2月2日入感染科。患者一直行MMI治疗，现停药半月。既往无肝炎病史。查体：消瘦，双眼突，巩膜皮肤黄染，甲状腺Ⅲ肿大，心率：120次/分，手抖。生化检查：ALT81U/LAST109U/LTB：585umol/LDB：424umol/LFT317pg/mlFT46pg/ml诊断：Graves并药物性肝炎，重度肝损害。如何治疗？ATD？

131I碘？目前七十六页\总数一百一十五页\编于十六点131碘治疗前后对比Case2目前七十七页\总数一百一十五页\编于十六点甲亢131碘治疗前后

目前七十八页\总数一百一十五页\编于十六点手术后复发131碘治疗前后目前七十九页\总数一百一十五页\编于十六点一怀孕患者的甲状腺检验

妊娠时雌激素的生成持续地提高TBG的平均浓度。妊娠16周时，TT4和TT3的参考值范围上移到是非妊娠期水平的大约1.5倍，即比非妊娠期增加了大约50%。这些改变同时也伴有血清TSH在妊娠最初3个月下降，大约有20%正常孕妇可见到血清TSH低于正常值。hCG与脑垂体分泌的TSH具有结构上的同源性。TSH减少正是因为hCG对甲状腺的刺激作用所引起。目前八十页\总数一百一十五页\编于十六点怀孕患者的甲状腺检验大约在孕后10-12周，在hCG升高到顶点的同时，TSH也降低到最低点。以上的情况中，大约有10%的孕妇会有FT4增高并超出正常值。如果时间长会导致名为“妊娠暂时性甲状腺毒症（GTT）”的综合征。此综合征会表现或多或少甲亢的症状或体征。这种情况下常常伴有在妊娠最初3个月的妊娠呕吐。目前八十一页\总数一百一十五页\编于十六点妊娠时Graves病的自然病程妊娠早期（前三个月末）：HCG升高可能导致甲亢病情加重妊娠后期：免疫抑制等导致甲亢病情缓解分娩后：甲亢病情加重或复发目前八十二页\总数一百一十五页\编于十六点妊娠最初3个月TSH的下降伴有适度的FT4增高。现在一致认为：在此后的妊娠中期和晚期，血清FT4和FT3水平下降到低于正常均值约20%-40%的水平。当母亲碘的营养状态受限或不足是，游离甲状腺激素减少幅度更大。某些患者的FT4可能下降到非妊娠患者的参考值下限以下，即FT4浓度低于正常。接受L-T4替代治疗的患者如果怀孕，可能需要增加治疗剂量以维持正常的血清TSH水平。怀孕患者的甲状腺检验目前八十三页\总数一百一十五页\编于十六点妊娠时Graves病的诊断

美国AACE协会建议对孕妇和准备怀孕妇女进行甲功常规检查。妊娠后TBG增高，选择FT3FT4sTSH作为检测指标。TRAb阳性是Graves病有力支持。

目前八十四页\总数一百一十五页\编于十六点

1）妊娠前或妊娠最初3个月，用血清TSH和TPOAb检验筛查甲状腺功能紊乱，对查出轻症甲减以及评估产后甲状腺炎的危险性很重要。2）妊娠最初3个月，如果检测出现血清TSH水平大于4.2mIU/L，应考虑进行L-T4治疗。3）妊娠最初3个月的TPOAb升高是产后甲状腺炎的危险因素。4）接受L-T4治疗的怀孕患者应该每2个月检测血清TSH来评估甲状腺的状态，如果调整了L-T4的剂量，检测应更频繁。怀孕患者的甲状腺检验处理准则目前八十五页\总数一百一十五页\编于十六点二新生儿甲减筛选不同的筛选计划使用不同的TSH判断值(cutoffvalue)以召回阳性者。有一个计划采用二次分层法。准确地说，如婴儿大于3日龄而且他的初次全血斑点TSH结果<10mIU/L，无需进一步随访。如果TSH结果在10到20mIU/L之间，则从婴儿采取第二次血斑。大部分重复样本中TSH正常。但是如果TSH>20mIU/L，召回这些婴儿，并在血清样本中进行其他甲状腺功能试验。目前八十六页\总数一百一十五页\编于十六点新生儿甲减筛选1）用TSH法筛查早产儿时，建议在出生后2-4周再采取第二个样本，因为部分早产儿的TSH高峰延后，可能由于早产儿的垂体-甲状腺反馈机制不成熟而引起。2）首选TT4方法对极低体重儿或者只在24h内进行筛查是具有优势。目前八十七页\总数一百一十五页\编于十六点

三门诊患者的甲状腺检验

1）甲状腺功能状态稳定的患者：当甲状腺状态稳定且下丘脑-垂体功能正常，血清TSH检测比FT4检测更灵敏、更易检测出轻度（亚临床）甲状腺激素过量或不足。血清TSH具有高度的诊断灵敏性，反映TSH和FT4之间的对数/线性反比关系，对不同个体遗传的FT4调定点来说，垂体对FT4浓度异常变化具有超敏的感知能力。目前八十八页\总数一百一十五页\编于十六点2）甲状腺功能状态不稳定的患者：如在治疗甲减或甲亢的最初2-3个月时，甲状腺功能呈不稳定状态，在此情况下血清FT4是比TSH更可靠地甲状腺状态检测指标。重度长期甲减患者可发展为垂体促甲状腺细胞过度增生，它酷似垂体腺瘤，但在L-T4与TSH值不一致（高FT4/高TSH）。门诊患者的甲状腺检验

目前八十九页\总数一百一十五页\编于十六点重要的是，要识别出由于血清TSH和FT4误导诊断的临床情况。这些包括了下丘脑和脑垂体的功能异常，如产生TSH的垂体瘤。同样，在甲状腺功能状态不稳定的过渡阶段，如甲亢或甲减治疗期或改变L-T4治疗剂量时，血清TSH早的值容易误导诊断。确切地说，需要6-12周的时间才能使垂体的TSH分泌达到与新的甲状腺激素水平的再平衡。目前九十页\总数一百一十五页\编于十六点这些不稳定甲状腺功能状态也可发生在甲状腺炎发作后、包括产后甲状腺炎，此时也可有TSH和FT4值的不一致。影响垂体TSH分泌或影响甲状腺激素与血浆蛋白结合的药物，如多巴胺和糖皮质激素等，都可引起TSH值的不一致。目前九十一页\总数一百一十五页\编于十六点对门诊患者进行以TSH为中心的策略方案有两个原因：a）血清TSH和FT4浓度呈对数/线性的反比关系，只要血清中FT4有少许的改变，血清TSH便会相应产生大的多的反应。b）狭小的甲状腺激素个体差异和配对研究表明，每个人都有遗传决定的FT4调定点。脑垂体能感知任何轻微的FT4过量或不足，通过个体的FT4调定点，引起放大的、反向的TSH分泌反应。门诊患者的甲状腺检验

目前九十二页\总数一百一十五页\编于十六点四非甲状腺疾病（NTI）

住院患者的甲状腺检验

严重疾病患者常有甲状腺试验异常，但一般没有甲状腺本身功能异常。这些检验异常可见危重的急、慢性两类疾病，其成因是中枢对下丘脑释放激素的抑制失调，包括TRH。常用NTI、“甲状腺功能正常的病态综合征”和“低T3综合征”这些术语来描述这类患者。目前九十三页\总数一百一十五页\编于十六点对NTI住院患者的检验1）急慢性NTI对甲状腺功能的试验有复杂的影响。如营养不良、饥饿、糖尿病、肝肾疾病、胺碘酮、糖皮质激素、PTU、心得安、含碘造影剂。2）临床医师应该认识到，危重患者或多种药物治疗患者的一些甲状腺试验是很难解释的。T3↓T4↑TSH正常T3↓T4↓TSH↓3）对于未服用多巴胺和糖皮质激素的NTI患者，TSH是较为可靠的检验。目前九十四页\总数一百一十五页\编于十六点大多数方法可检测到绝大部分住院患者的血清TT3和FT3浓度下降。随疾病严重程度的增加，血清TT4常随之下降，这可是因循环中T4结合抑制破坏了结合蛋白的亲和力。应该注意的是，轻度异常TT4值仅出现在十分危重的患者（多为浓度血症）。这类患者通常在重症监护病房ICU。如果TT4的降低不伴有血清TSH升高（＞20mIU/L）且患者病情不甚严重时，应考虑诊断为继发于脑垂体或下丘脑功能不足的中枢性甲减。目前九十五页\总数一百一十五页\编于十六点住院患者的异常TT3结果需要用TT4辅助检测来确认。如果TT3和TT4都异常（同一方向），可以判定有甲状腺病症。如果TT3和TT4的异常不一致，TT3的异常更像是由于疾病、药物及试验因素造成的，而不像是源于甲状腺的功能异常。TT4异常时需要考虑疾病的严重程度。因为NTI出现低TT4，往往只见于有高死亡率危重患者。非监护患者出现低TT4则应怀疑甲减。目前九十六页\总数一百一十五页\编于十六点非甲状腺疾病（NTI）虽然TSH检测对有躯体疾病患者的诊断特异性有所降低，但如果能证明下丘脑-垂体功能完好以及患者未服用影响垂体分泌TSH的功能的药物，使用功能灵敏度＜0.005mIU/L的方法，通常可以排除临床明显的甲状腺功能异常。一般而言，只要可能，最好避免住院患者进行常规甲状腺检验。目前九十七页\总数一百一十五页\编于十六点五样本的采集和处理

大多数制造商的首选检测样本为血清，而不是EDTA或肝素化的血浆。为要得到理想的结果尽可能多得血清量，建议在离心分离前，要将全血样本至少放置30min让其凝固。血清可在4-8℃储存1周如果标本检测延迟超过1周，建议储存在-20℃。目前九十八页\总数一百一十五页\编于十六点血清成分

一般而言，溶血、脂血、血胆红素过多都不会对免疫分析长生明显干扰。但是游离脂肪酸（FFA）可以从血清结合蛋白中取代T4，这可以部分解释NTI市场会见到低TT4。目前九十九页\总数一百一十五页\编于十六点六嗜异性抗体（HAMA）

患者血清中可发现HAMA。其可分为两类。一类是弱的多特异性、多反应性抗体，常为TgM类风湿因子，也可由感染或单克隆抗体治疗所导致的广泛反应抗体。有时称之为人抗鼠抗体（HAMA）。另一类可能是特异的人抗动物免疫球蛋白（HAAA），他们是暴露于含动物抗原（如鼠抗体）的治疗剂后针对确定的特异抗原而产生的。目前一百页\总数一百一十五页\编于十六点嗜异性抗体（HAMA）

由于在捕获和信号抗体之间形成桥梁，因而产生错误信号引起不准确的高值，无论是HAMA或是HAAA都对免疫测定有影响。但不准确结果的值不一定是异常的，也可以是不合理的升高。目前，制造商采用不同的方法来处理HAMA，包括使用嵌合抗体和阻断剂来消除HAMA对方法的影响，获得不同程度的成功。目前一百零一页\总数一百一十五页\编于十六点七分析前的影响因素开单医生———提供尽可能完整的患者临床信息（临床印象，是否治疗等），确保结果的准确可靠，符合临床，减少偶然误差；采血护士———提供合规的标本并及时离心送检；实验室———确保试验方法有效可靠（室内质控，室间质评）；满意的测试结果来自符合要求的标本，以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效实验方法。目前一百零二页\总数一百一十五页\编于十六点分析检测前因素

所幸的是，绝大多数的分析检测前变量对于TSH检测的结果没什么影响，TSH检测是最常用于初步评估门诊甲状腺患者状态的首选检测项目。检测前的变量和样本中存在的干扰因素，会影响甲状腺激素与血浆蛋白的结合，降低了总甲状腺激素和游离甲状腺激素检测的准确性，但对血清TSH影响较少，严重的非甲状腺疾病（NTI）住院患者的FT4和TSH两者的测定值会误导诊断。目前一百零三页\总数一百一十五页\编于十六点