病理生理学课件第十五章肝功能不全

（优选）爱爱医资源病理生理学课件第十五章肝功能不全目前一页\总数七十三页\编于十一点典型病例入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。目前二页\总数七十三页\编于十一点概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录目前三页\总数七十三页\编于十一点第一节概述肝脏的大体解剖图目前四页\总数七十三页\编于十一点肝小叶结构目前五页\总数七十三页\编于十一点肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉目前六页\总数七十三页\编于十一点肝细胞电镜模式图目前七页\总数七十三页\编于十一点消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能是人体最大的腺体，也是最大的代谢器官。目前八页\总数七十三页\编于十一点一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等目前九页\总数七十三页\编于十一点肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病目前十页\总数七十三页\编于十一点肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝功能不全（hepaticinsufficiency）各种病因→肝细胞严重损害→其各种功能严重障碍→机体出现一系列临床综合征。各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能发生严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称之为肝功能不全。目前十一页\总数七十三页\编于十一点肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝功能衰竭（hepaticfailure)

肝功能不全的晚期阶段※常伴有肝性脑病和肝性肾衰肝功能衰竭患者几乎都以肝性脑病而告终。

目前十二页\总数七十三页\编于十一点（一）肝细胞损害与肝功能障碍1.代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡致肝糖原储备减少；葡萄糖－6－磷酸酶活性降低,肝糖原不能转变成葡萄糖；胰岛素灭活减少。可表现为糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍目前十三页\总数七十三页\编于十一点葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2～3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。目前十四页\总数七十三页\编于十一点2.水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）（一）肝细胞损害与肝功能障碍目前十五页\总数七十三页\编于十一点肝硬化腹水目前十六页\总数七十三页\编于十一点肝性腹水的发生机制：1.门脉高压：①肝硬化时再生组织压迫门静脉②动静脉异常吻合支形成，动脉血流入门静脉，门静脉压升高。肠系膜Cap压增高，液体漏入腹腔。2.血浆胶体渗透压降低：白蛋白合成减少3.淋巴液生成增多：肝窦内压增高，肝窦壁通透性增高，血浆成分进入肝组织间隙，超过淋巴回流能力。4.钠水潴留：①肾小球滤过率降低②醛固酮过多③心房钠尿肽减少。目前十七页\总数七十三页\编于十一点3.胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积（一）肝细胞损害与肝功能障碍目前十八页\总数七十三页\编于十一点4.凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC5.生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）（一）肝细胞损害与肝功能障碍目前十九页\总数七十三页\编于十一点肝掌蜘蛛痣目前二十页\总数七十三页\编于十一点（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，可吞噬、清除来自肠道的异物、病毒、细菌及其毒素等；参与监视、抑制、杀伤肿瘤细胞；清除衰老的红细胞；也参与机体的免疫过程。一定条件下，Kupffer细胞可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，在肝细胞损害和肝功能障碍中有重要作用。目前二十一页\总数七十三页\编于十一点（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血目前二十二页\总数七十三页\编于十一点（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

1.失去脂肪滴，并增殖

2.高度表达平滑肌α肌动蛋白，向成肌纤维细胞转化

3.蛋白合成旺盛，收缩能力增强

4.合成大量的I型胶原纤维

5.基质的分解酶－基质金属蛋白酶(MMP)表达降低;金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化目前二十三页\总数七十三页\编于十一点（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；其血栓调节蛋白表达低下，故抗凝活性低；通过小孔调节血液－肝细胞间的物质交换。

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附目前二十四页\总数七十三页\编于十一点（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞，肝大颗粒淋巴细胞）：占肝细胞总数0.5%；有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用目前二十五页\总数七十三页\编于十一点【肝性脑病

hepaticencephalopathy

】

是指在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。第二节肝性脑病目前二十六页\总数七十三页\编于十一点一、肝性脑病的病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病目前二十七页\总数七十三页\编于十一点一、肝性脑病的病因与分类1998年第十一届世界胃肠病学大会按照肝脏的异常和神经病学的症状和体征及持续时间不同重新将肝性脑病分为三类：A型：急性肝衰竭相关的脑病B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病，又分三个亚型：间歇型、持续型、轻微型目前二十八页\总数七十三页\编于十一点一、肝性脑病的病因与分类

HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，在临床上按神经精神症状的轻重分为四期，肝性昏迷是最后阶段。一期（前驱期）：轻微的性格和行为改变－有轻微的神经精神症状，可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短等，轻微扑翼样震颤；二期（昏迷前期）：精神错乱、睡眠障碍和行为异常－比一期症状加重，出现嗜睡、淡漠、轻度时间和地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常，明显的扑翼样震颤；目前二十九页\总数七十三页\编于十一点一、肝性脑病的病因与分类一期（前驱期）：二期（昏迷前期）：三期（昏睡期）：以精神错乱和昏睡为主－有明显的精神错乱。时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱等症状，也表现为昏睡但能唤醒；四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒－昏迷，不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤。目前三十页\总数七十三页\编于十一点轻微性格、行为改变目前三十一页\总数七十三页\编于十一点睡眠障碍、行为失常目前三十二页\总数七十三页\编于十一点扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)检查时，嘱病人两臂平举、手指分开，腕、掌指关节，甚至肘关节、肩关节可出现不规则、急速而微小的鸟翼样的屈伸运动，每1～2秒一次，多数呈双侧性，但可不对称。

目前三十三页\总数七十三页\编于十一点昏睡、精神错乱目前三十四页\总数七十三页\编于十一点肝性昏迷

(hepaticcoma)目前三十五页\总数七十三页\编于十一点二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆γ－氨基丁酸学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说目前三十六页\总数七十三页\编于十一点肝性脑病的发病与血氨浓度增高密切有关。(一)氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)提出依据肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，出现肝性脑病症状及脑电图改变给门-体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病80%的肝昏迷患者血氨升高，采取各种降氨的治疗措施有效目前三十七页\总数七十三页\编于十一点1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性目前三十八页\总数七十三页\编于十一点②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的来源与去路NH3目前三十九页\总数七十三页\编于十一点肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP目前四十页\总数七十三页\编于十一点1、尿素合成减少，氨清除不足

①代谢障碍导致鸟氨酸循环的ATP不足

②鸟氨酸循环的酶活力降低③鸟氨酸循环的各种底物缺失血氨增高的原因目前四十一页\总数七十三页\编于十一点2.产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3目前四十二页\总数七十三页\编于十一点1、氨使脑内神经递质发生改变2、干扰脑细胞能量代谢3、氨对神经细胞质膜的作用血氨增多引起肝性脑病的机制氨对脑的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)目前四十三页\总数七十三页\编于十一点1、氨使脑内神经递质发生改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

血氨增多引起肝性脑病的机制目前四十四页\总数七十三页\编于十一点草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变目前四十五页\总数七十三页\编于十一点①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2、干扰脑细胞能量代谢NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP目前四十六页\总数七十三页\编于十一点①干扰神经细胞膜上Na+、K+－ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞3、氨对神经细胞质膜的作用目前四十七页\总数七十三页\编于十一点（二）GABA学说肠细菌丛是γ-氨基丁酸（GABA）的主要来源，大肠杆菌等可合成大量的GABA。GABA是重要的神经抑制递质。肝功能衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致脑突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。目前四十八页\总数七十三页\编于十一点（二）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经元出现超极化抑制昏迷目前四十九页\总数七十三页\编于十一点Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图目前五十页\总数七十三页\编于十一点外周感受器的神经冲动脑干网状结构维持大脑皮层的兴奋状态脑干网状结构上行激动系统（神经递质：去甲肾上腺素，多巴胺）(三)假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)目前五十一页\总数七十三页\编于十一点中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷目前五十二页\总数七十三页\编于十一点HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺成为假性神经递质。目前五十三页\总数七十三页\编于十一点TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶目前五十四页\总数七十三页\编于十一点正常情况下饮食中的蛋白质所含的苯丙氨酸和酪氨酸，经肠道细菌脱羧可生成苯乙胺和酪胺，并经肠粘膜吸收入血，经门静脉进入肝脏，被单胺氧化酶分解破坏。当肝功能不全或有门-体分流时，这些生物胺可到达体循环被神经细胞摄取，经β-羟化酶作用的转化为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这两种化学物质在结构上与去甲肾上腺素、多巴胺相似，但其生物学作用相差甚远，不能发挥正常神经递质的生理效应，故被成为假性神经递质。脑干网状结构内假性神经递质增多时，能竞争性地取代真性递质的作用，从而导致神经系统的功能紊乱，大脑功能抑制，出现意识障碍乃至昏迷。

目前五十五页\总数七十三页\编于十一点（四）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA）升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA）减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢

肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑目前五十六页\总数七十三页\编于十一点（四）血浆氨基酸失衡学说肝功能严重障碍时，对胰岛素灭活减弱，使骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸（BCAA）的摄取和分解增强，故血浆BCAA的水平下降；胰岛素和胰高血糖素的降解减低，使血中浓度均升高，但胰高血糖素较胰岛素升高的更为明显，致使胰岛素/胰高血糖素比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。由于蛋白质分解代谢占优势，大量芳香族氨基酸（AAA）从肌肉和肝蛋白质分解出来，同时又由于受损肝将AAA转化为糖的能力减弱，于是血中AAA明显增多。AAA和BCAA由同一载体转运通过血脑屏障，因而AAA竞争进入脑内增多，结果使脑内假神经递质合成增加。目前五十七页\总数七十三页\编于十一点苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa目前五十八页\总数七十三页\编于十一点

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

目前五十九页\总数七十三页\编于十一点（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用1、硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸——HS-CH3，HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺——酚短链脂肪酸——8个碳原子以下↓抑制能量代谢及氨的分解代谢2、毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸－甲基吲哚、吲哚→抑制脑细胞呼吸目前六十页\总数七十三页\编于十一点氨与假性神经递质高血氨→谷氨酰胺↑→芳香族氨基酸入脑增加而产生

氨与GABA的协同作用氨增强GABA-A受体与其配体的结合能力，并通过PTBR使GABA受体的强激动剂合成增加氨与氨基酸比例失调

高血氨→胰高血糖素↑→血糖↑→胰岛素↑→BCAA↓AAA↑

毒性的协同作用目前六十一页\总数七十三页\编于十一点当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要目前六十二页\总数七十三页\编于十一点

1、氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全等

2、血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡

3、脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病的影响因素目前六十三页\总数七十三页\编于十一点四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)防止诱因

1、减少氮负荷严格限制蛋白质摄入量，饮食以糖类为主，减少组织蛋白分解

2、防止食道下端静脉破裂出血

3、防止便秘

4、预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病

5、慎用镇静剂和麻醉剂

目前六十四页\总数七十三页\编于十一点（二）降低血氨

1、口服乳果糖等，减少肠道产氨和增加排氨2、应用谷氨酸或精氨酸降血氨

3、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱

4、口服新霉素等抑制肠道细菌产氨（三）提供正常神经递质

左旋多巴

（四）补充支链氨基酸

复方氨基酸溶液（五）肝移植

目前六十五页\总数七十三页\编于十一点口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收目前六十六页\总数七十三页\编于十一点L-多巴

左多巴

左旋多巴

爱儿多巴

α-甲基多巴

本药是体内合成去甲肾上腺素、多巴胺等的前身物质，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶转化成DA而发挥作用，改善肌强直和运动迟缓效果明显，持续用药对震颤、流涎、姿势不稳及吞咽困难有效，临床用于震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好、重度或老年人效果差,可使肝昏迷病人清醒、症状改善。目前六十七页\总数七十三页\编于十一点第三节肝肾综合征肝肾综合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭