甲状腺疾病治疗单忠艳

甲亢治疗方法的选择抗甲状腺药物治疗131I治疗甲状腺切除术WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.ComparisonofATA,ETA,andJTA(JPN)preferencesforthreetherapeuticoptions*p<0.0001.目前一页\总数五十二页\编于十六点选择不同治疗方法的患者生存质量对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同Abraham-NordlingM,etal.2005.Thyroid.15:1279-1286.目前二页\总数五十二页\编于十六点选择不同治疗方法的患者生存质量Abraham-NordlingM,etal.2005.Thyroid.15:1279-1286.对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同目前三页\总数五十二页\编于十六点GD治疗方案的选择治疗方法适应证禁忌证症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的轻度甲状腺肿大的,TRAb阴性或低滴度的女患）伴有增加手术风险疾病的老年患者预期寿命较短的患者颈部曾接受过手术或经受过外照射的患者患有中到重度活动性Graves眼病的患者对ATD过敏或长期应用ATD治疗产生严重副反应的患者具有压迫症状或重度甲状腺肿大(≥80g)相对较低的放射性碘摄取率证实或怀疑甲状腺癌的患者无功能的或低功能的大结节合并甲状旁腺功能亢进需要手术在4-6月内计划妊娠的女性患有中到重度活动性Graves眼病的患者伴有严重的心肺疾病癌症晚期，或其他消耗性疾病妊娠是手术治疗的相对禁忌症，最佳时期应在妊娠第二期的后半程（4.5%-5.5%的早产风险）期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达

4-6个月以上者）老年患者伴有增加手术风险疾病的患者曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者ATD治疗禁忌的患者妊娠，哺乳存在或怀疑存在甲状腺癌缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者在4-6个月内计划妊娠的女性目前四页\总数五十二页\编于十六点GD患者131I治疗的目标及内科处理WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.目前五页\总数五十二页\编于十六点ATD药物对131I疗效的影响入组标准：临床甲亢（TSH抑制，FT4/TT4/TT3水平升高）弥漫性甲肿抗甲状腺自身抗体阳性24时碘摄取率升高

排除标准：年龄<18周岁妊娠/哺乳期已经接受过131I或甲状腺手术治疗服用任何可能影响甲状腺激素代谢的药物RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.目前六页\总数五十二页\编于十六点研究设计A:未用药30例B:MMI45例C:PTU25例03612月131I治疗前15天停用ATD100例GD甲亢患者，随机分成如下3组：接受10-mCi标准单剂量131I治疗9PTU：316.81±297.45d；460±141.42mg/dMMI：347.43±251.16d；40.22±4.38mg/d评价疗效RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.目前七页\总数五十二页\编于十六点研究结果治愈:至少在131I治疗12个月后，无ATD使用的情况下，实验室和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。％P=NSP<0.05P<0.05RobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.目前八页\总数五十二页\编于十六点研究结论研究结果表明，即使在治疗前15天停用PTU，仍然会降低治疗的成功率建议考虑使用131I治疗甲亢时，避免使用PTURobertoB.Santos,etal.Thyroid2004，14（7）,525-530.目前九页\总数五十二页\编于十六点GD患者131I治疗的内科处理适应人群随甲亢的加重发生并发症风险提高的GD患者症状十分明显患者老年患者FT4水平为正常上限2-3倍的患者在131I治疗之前和之后应用甲硫咪唑、β肾上腺素能受体阻断剂甲硫咪唑应在进行131I治疗前3-5天停用；131I治疗3-7天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量，疗程在4-6周以上RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前十页\总数五十二页\编于十六点ATD作用机制TPOTPO干扰TPO介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联，抑制甲状腺激素合成，不能“根治”GD。当给予足够剂量时，控制甲亢非常有效抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状腺自身抗体水平下降，提高长期缓解率目前十一页\总数五十二页\编于十六点MMI和PTU的比较

MMIPTU24小时后TPO抑制率%72.5028.60作用强度强、快（1mg)弱、慢（20~30mg)血浆半衰期长(4-6h)短(1h)抑制外周T4转为T3无有（600mg/天）甲功正常所需时间（周）6.7±4.6w16.08±13.7w血浆蛋白结合率较低较高通过胎盘及进入乳汁少许更少轻微副作用~5%~5%粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖极少其他严重副作用胆汁淤积性黄疸肝细胞损害ANCA血管炎目前十二页\总数五十二页\编于十六点ATD的选择WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,NagatakiS,1991Thyroid.1:129-135.目前十三页\总数五十二页\编于十六点甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗Graves病的比较Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162ATD的选择：MMIvsPTUMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d

治疗GD有效性安全性目前十四页\总数五十二页\编于十六点入组/排除标准入组标准：未经治疗的GD甲亢患者排除标准：年龄<16岁妊娠患者甲状腺次全切除、131I治疗、复发患者接受过ATD治疗患者严重并发症患者，如心衰接受糖皮质激素或可能影响甲功药物的患者Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162目前十五页\总数五十二页\编于十六点研究设计A:MMI30mg/dbid135例B:PTU300mg/dtid114例C:MMI15mg/dqd124例04812wks入组分析FT4/FT3at4/8/12wks396例诊断为GD甲亢患者，随机分成如下3组：Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162目前十六页\总数五十二页\编于十六点FT4疗效评价FT4正常患者数010080604020（％）4W12W8WMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d52.738.436.781.368.57096.586.278.3P=0.023P>0.05P=0.023P=0.001P=0.003FT4正常值：21.9pmol/LNakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162目前十七页\总数五十二页\编于十六点FT3疗效评价FT3正常患者数010080604020（％）4W12W8WMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d48.838.734.875.657.464.59079.662.9P=0.058P=0.021P>0.05P<0.001P<0.001FT3正常值：7.68pmol/LNakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162目前十八页\总数五十二页\编于十六点疗效（治疗前FT4<7ng/dl组）FT4正常患者数010080604020（％）4W12W8W1009287.5P>0.05P=0.042P=0.006P>0.05FT4正常值：21.9pmol/L58.55044.487.785.782.8P=0.025Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162MMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/dFT3正常患者数010080604020（％）4W12W8W98.385.776.2P=0.013P<0.001P>0.0559.652.242.385.271.475.0P=0.003FT3正常值：7.68pmol/LP=0.049目前十九页\总数五十二页\编于十六点疗效（治疗前FT4≥7ng/dl组）FT4正常患者数010080604020（％）4W12W8W38.51314.365.333.425.886.963.657P=0.047P=0.024P=0.042P=0.004FT4正常值：21.9pmol/LP=0.009Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162FT3正常患者数010080604020（％）4W12W8W21.79.547.626.333.366.757.135P=0.066P=0.204P=0.043P=0.329P=0.354FT3正常值：7.68pmol/LMMI30mg/dPTU300mg/dMMI15mg/d目前二十页\总数五十二页\编于十六点研究结果－安全性肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162皮疹总体肝损伤白细胞减少白细胞减少：少于1000/ul*******目前二十一页\总数五十二页\编于十六点研究结论推荐MMI15mg/d作为轻/中度GD首选推荐MMI30mg/d作为中重度GD治疗的选择，约3个月内可以使甲功恢复正常不推荐PTU作为治疗GD的首选Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162目前二十二页\总数五十二页\编于十六点美国药物引起的急性肝功能衰竭而进行的肝移植的调查LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023目前二十三页\总数五十二页\编于十六点病人收集时间：－51741肝移植受体：51294例为非药物所致急性肝坏死492例为药物所致急性肝坏死135例来自非UNOS357例来自UNOS87例被排除：18例有器官移植史；69例药物未确定270例明确药物服用史者纳入本研究

平均年龄:33岁

女性：76%

高加索白人：76%LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023研究概况资料来源：UnitedNetworkofOrganSharing(UNOS).器官资源共享网络目前二十四页\总数五十二页\编于十六点Acetaminophen（对乙酰氨基酚）：124（46%）INH（异烟肼）：24（17.5%）PTU：13（9.4%）（4children<age18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproate（2-丙基戊酸钠）：10（7.5%）Amamitamushrooms：9（6.6%）Others：80（29.6％）LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023引起急性肝坏死的药物目前二十五页\总数五十二页\编于十六点PTU组1年生存率84%LiverTransplantation2004,10(8):1018-1023药物所致肝移植的生存率目前二十六页\总数五十二页\编于十六点FDA报告：ATD的副作用PTU1947年在美国上市，PTU引起的肝损伤增加1969－2008.10“FDAAdverseEventsReportingSystem”共收到32例PTU相关的严重肝损害报告

22例成人；12例死亡，5例肝移植，

妊娠妇女2例；1例肝移植，1例死亡10例儿童；1例死亡，6例肝移植 治疗的任何时间均可发生（6~450天，平均120天）每天平均剂量~300mg（成人和儿童）病因：过敏或自身免疫目前二十七页\总数五十二页\编于十六点新的抗甲状腺药物推荐目前二十八页\总数五十二页\编于十六点ATD的选择MMI：GD的患者使用ATD均可应用PTU：妊娠早期甲状腺危象对MMI不敏感同时又拒绝131I治疗或手术建议考虑使用131I治疗甲亢时，避免使用PTURebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前二十九页\总数五十二页\编于十六点在开始应用ATD治疗GD之前，建议所有患者进行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定在开始应用ATD治疗GD之前，建议测定包括胆红素及转氨酶在内的肝脏功能在应用ATD之前以及每次随访中，医生应告知患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应立即停药并到医院就诊RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的应用目前三十页\总数五十二页\编于十六点对于所有应用ATD治疗的患者，在发热以及患咽炎时应进行WBC总数和分数测定对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝功中性粒细胞绝对计数低于500/mm3或肝脏转氨酶升高超过正常值上限5倍以上是应用ATD治疗的禁忌证ATD的应用RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前三十一页\总数五十二页\编于十六点甲亢本身即可导致轻度肝功异常。1/3患者使用PTU可诱发血清转氨酶的一过性升高；4%服用PTU的患者存在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的3倍以上服用ATD的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后的前6个月对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化若转氨酶水平达正常高限的2-3倍（升高不论是在治疗起始、偶然发现、有临床症状时测得），应1周内复查如未改善则应停止PTU治疗。停药后，应每周复查肝功直至肝功恢复正常ATD的应用RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前三十二页\总数五十二页\编于十六点监测周期为4-8周，直至应用最小ATD剂量能达到甲状腺功能的正常水平甲功正常，可每2-3个月检测一次在ATD治疗后数月血清TSH仍可保持在受抑制的状态，在治疗早期TSH不是监测的最佳指标RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的监测目前三十三页\总数五十二页\编于十六点若选用MMI为首选药时，疗程约12-18个月，血清TSH、FT4及T3水平正常达1年以上可以停止ATD治疗停ATD前需测定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢复的可能性大应用MMI足疗程后仍为甲亢，应考虑131I治疗或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向ATD治疗的患者可继续应用小剂量MMI治疗12-18个月以上RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidismATD的疗程目前三十四页\总数五十二页\编于十六点影响ATD疗程的因素延长总疗程的因素系统ATD治疗后停药复发治疗过程中ATD减量反复甲状腺II度以上肿大≥80gTRAb持续高水平儿童和青少年男性、吸烟者彩超显示甲状腺血流增加不遵守医嘱RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism易于缓解的因素轻症甲状腺肿不明显TRAb阴性目前三十五页\总数五十二页\编于十六点亚临床甲亢的治疗因素TSH(mU/L)持续性<0.10.1‐下限Age≥65是考虑治疗Age<65，伴并发症心脏病是考虑治疗甲亢症状是考虑治疗骨质疏松是否绝经是否Age<65,无伴发病考虑治疗否RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前三十六页\总数五十二页\编于十六点妊娠期GD治疗建议治疗时机特殊环境建议妊娠期诊断GD妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠早期后被诊断使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD，并接受治疗正在服用MMI尽快确定是否妊娠，并改用PTU治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药没必要测定TRAb曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次目前三十七页\总数五十二页\编于十六点妊娠期甲亢治疗的监测

每月监测一次甲功，及时调整ATD的剂量

妊娠期GD患者应使用最低剂量的ATD将TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平

FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限

并使TSH受到抑制血清TSH不作为指导治疗的唯一指标RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前三十八页\总数五十二页\编于十六点儿童及青少年GD治疗只有MMI可用于儿童。最初选择MMI，如果治疗一个疗程后仍未达到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可以继续使用MMI治疗MMI治疗可持续到儿童达到足以进行131I和手术治疗的年龄MMI用量：婴儿：1.25mg/天；1-5岁：2.5-5.0mg/天；5-10岁：5-10mg/天;10-18岁：10-20mg/天131I治疗：年龄小于5岁避免使用5-10岁：可以应用，经计算131I的剂量应该<10mCi>10岁：如果甲状腺组织的剂量>150µCi/g，可以应用当明确需要改变治疗治疗方案但选择131I年龄又太小时，应选择手术治疗RebeccaS.Bahn,

etal.ATAandAACEGuidelineforhyperthyroidism目前三十九页\总数五十二页\编于十六点治疗药物的选择治疗剂量监测指标治疗目标甲减的治疗问题目前四十页\总数五十二页\编于十六点甲减替代治疗药物左甲状腺素钠干甲状腺片成份T4T3、T4含量稳定，50μg/片不稳定，40mg/片血浆半衰期长(7天)T4(7天)；T3(

1天)对心脏的作用间接直接妊娠期甲减首选第二线副作用T3型甲亢亚临床甲亢目前四十一页\总数五十二页\编于十六点剂量取决于患者的年龄、体重和病因成年患者L-T4替代剂量1.6-1.8µg/kg/天

儿童需要较高的剂量，大约2.0µg/kg/天

老年患者则需要较低的剂量，大约1.0µg/kg/天

甲状腺癌术后的患者需要大剂量抑制2.2µg/kg/天妊娠时的替代剂量需要增加30-50%或2.4µg/kg/天

目前四十二页\总数五十二页\编于十六点JacquelineJonklaas.

EndocrPract.2010;16:71-79性别和激素状态对L-T4剂量的影响未停经女性停经女性男性未停经女性停经女性男性

前瞻性研究：50例年龄18-65岁做甲状腺全切术患者，术后6-8周、12-16周、6月、12月随访，LT4起始剂量按Kg计算（良性结节1.7μg/Kg.d；甲状腺癌：2.2μg/Kg.d目前四十三页\总数五十二页\编于十六点不同病因甲减影响L-T4增加的剂量Lohetalthyroid2009,13:269(A)妊娠期所有病人；(B)原发性甲减

；(C)GD或