病理生理学案例缺血再灌注损伤演示

（优选）病理生理学案例版缺血再灌注损伤目前一页\总数九十二页\编于十一点患者，男性，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死（前间壁）。体检：BP100/75mmHg，HR37次/分，率齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓（30min滴完）。用药完毕患者胸痛即消失，但用药后约10min时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，BP90/60mmHg。立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。案例目前二页\总数九十二页\编于十一点概述1发病机制3机体的功能及代谢变化4本章主要内容防治的病理生理学基础5原因及影响因素2目前三页\总数九十二页\编于十一点大纲要点12熟悉氧反常、钙反常、pH反常、无复流现象、呼吸爆发的概念掌握缺血-再灌注损伤、钙超载概念、发病机制

3熟悉缺血-再灌注损伤的原因和条件心、脑缺血-再灌注损伤变化特点4了解防治的病理生理基础目前四页\总数九十二页\编于十一点1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。认识就从这简单现象开始简史目前五页\总数九十二页\编于十一点１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重目前六页\总数九十二页\编于十一点１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。１９８１年，Greenber等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。目前七页\总数九十二页\编于十一点目前八页\总数九十二页\编于十一点缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury，IRI，I/R）组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。从实践到理论的总结1.可逆损伤;不可逆损伤2.具有器官普遍性:如心、脑、肠、肾等目前九页\总数九十二页\编于十一点第一节IRI原因及影响因素原因引起血流重新恢复的因素全身性因素——休克；心脏骤停后心、脑复苏；体外循环的建立与撤除等。局部性因素——某一器官缺血后血流恢复或某一血管再通后：器官移植、断肢再植、、冠状动脉痉挛的缓解、动脉搭桥术、PTCA、溶栓疗法等。目前十页\总数九十二页\编于十一点PTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyPTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyPTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty目前十一页\总数九十二页\编于十一点目前十二页\总数九十二页\编于十一点Langendorff心脏灌流装置目前十三页\总数九十二页\编于十一点实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤目前十四页\总数九十二页\编于十一点

影响因素

缺血时间：

缺血时间过短或过长都不易发生

缺血部位：氧需求量高的器官易发生；缺血后侧支循环不易形成者易发生再灌注条件：一定程度低压、低温、低PH、低钠、低钙液缺血前状态：基础疾病；缺血预适应

目前十五页\总数九十二页\编于十一点缺血时间再灌注时间心律不齐室速室颤死亡率（min)（min)(%)(%)(%)(%)21000005108047.647.625.810106030.040.010.0151099.000大鼠在体心再灌注时缺血时间对IRI的影响目前十六页\总数九十二页\编于十一点缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。有研究，心脏经过4次短暂的5分钟缺血，之后长时间缺血40分钟，心梗的面积较对照组减少了75%。目前十七页\总数九十二页\编于十一点钙反常（calciumparadox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygenparadox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。第二节IRI的发生机制目前十八页\总数九十二页\编于十一点缺血期：

ATP合成减少嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：恢复供氧产生活性氧细胞内Ca2+超载白细胞的激活——炎症反应IRI的发生机制目前十九页\总数九十二页\编于十一点活性氧生成异常增多钙超载白细胞的激活目前二十页\总数九十二页\编于十一点

活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS)

由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。超氧阴离子（O2-）羟自由基（OH·）单线态氧(1O2)

过氧化氢(H2O2)(一)活性氧的概念与类型目前二十一页\总数九十二页\编于十一点[自由基]指外层电子轨道上含有单个未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。

自由基分类：氧自由基(O2·)脂质自由基(L·)其他（Cl·，CH3·)目前二十二页\总数九十二页\编于十一点超氧阴离子（O2·

-

）羟自由基（OH·）氧自由基--由氧诱发的自由基

（OxygenFreeRadicals，OFR）目前二十三页\总数九十二页\编于十一点氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。脂自由基（L·）脂氧自由基（LO·）脂过氧自由基（LOO·）脂质自由基目前二十四页\总数九十二页\编于十一点NO·

过氧亚硝基阴离子(ONOO-)NO2·OH·其他-氯自由基(Cl·)甲基自由基(CH3·)

一氧化氮自由基（NO·）O2-目前二十五页\总数九十二页\编于十一点e-+H+H2Oe-_•O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH•O21~2％98％4e+4H+

细胞色素氧化酶系统SOD氧单电子还原（二）活性氧的代谢目前二十六页\总数九十二页\编于十一点

O2－

+H2O2O2+OH-+OHSLOWHaber-Weiss反应(withoutFe2)目前二十七页\总数九十二页\编于十一点Fenton型Haber-Weiss反应

Fe2

O2－

+H2O2O2+OH-+OHOH是活性氧中毒性最强的一种FAST目前二十八页\总数九十二页\编于十一点呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧的70%-90%在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子产生大量氧自由基的现象。目前二十九页\总数九十二页\编于十一点NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H++O-2+NADH氧化酶杀灭病原微生物NAD+NADP+目前三十页\总数九十二页\编于十一点

活性氧的清除

胞浆：还原性辅酶Ⅱ细胞内外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽细胞脂质：VitE、VitA（1）低分子清除剂—非酶性抗氧化剂目前三十一页\总数九十二页\编于十一点目前三十二页\总数九十二页\编于十一点（2）酶性清除剂

过氧化氢酶(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD铜蓝蛋白目前三十三页\总数九十二页\编于十一点

SOD

2O.2+2H+H2O2+O2

CAT

2H2O2O2+2H2OGSH-PX

2GSH+H2O2GSSG+2H2O

Fe2+Fe3+

氧自由基的酶性清除超氧化物歧化酶过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶铜蓝蛋白目前三十四页\总数九十二页\编于十一点霍金与Cu,Zn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症目前三十五页\总数九十二页\编于十一点ROS:

O2－、H2O2OHEnzymes:

SOD、CAT、GSH-pxNon-enzymeantioxidantsVit(E、A、C）、GSH目前三十六页\总数九十二页\编于十一点线粒体血管内皮细胞中性粒细胞（三）缺血-再灌注时活性氧生成增多的机制目前三十七页\总数九十二页\编于十一点1.线粒体功能受损Ca2+进入线粒体氧经单电子还原↑O-2↑缺氧

MnSOD·细胞色素氧化酶系统功能失调目前三十八页\总数九十二页\编于十一点目前三十九页\总数九十二页\编于十一点线粒体血管内皮细胞中性粒细胞目前四十页\总数九十二页\编于十一点2.黄嘌呤氧化酶途径

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO

——xanthineoxidaseXD

——xanthinedehydrogenaseCa+2依赖性蛋白酶

目前四十一页\总数九十二页\编于十一点缺血期再灌注期ATPAMP腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶（XD)

黄嘌呤氧化酶（XO)

Ca2+依赖性蛋白水解酶

黄嘌呤+H2O+O2-尿酸+H2O2+O2-OHO2O2XO在OFR形成中作用目前四十二页\总数九十二页\编于十一点线粒体血管内皮细胞中性粒细胞目前四十三页\总数九十二页\编于十一点

缺血

补体被激活C3片段细胞膜分解产物（白三烯）（趋化物）再灌注NADPHNADHNADP+NAD+氧化酶O2O2造成组织细胞损伤OH++O-2·3.中性粒细胞聚集激活目前四十四页\总数九十二页\编于十一点（四）活性氧的损伤作用膜脂质过氧化增强（1）破坏细胞膜的结构液态性、流动性↓,通透性↑，Ca2+内流增加； 激活PLC、PLD→膜磷脂分解→花生四烯酸代谢→生物活性物质（PG、TXA2、LTB4）

（2）间接抑制细胞膜蛋白功能离子泵功能障碍细胞信号转导功能障碍（3）破坏细胞器膜线粒体、溶酶体、肌质网膜脂质过氧化指氧自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用，生成中间代谢产物，如脂氧自由基、脂过氧自由基等和过氧化物增多丙二醛（MDA）目前四十五页\总数九十二页\编于十一点-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O脂质-蛋白质交联OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA目前四十六页\总数九十二页\编于十一点自由基的损伤作用

抑制蛋白质的功能（1）自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化（2）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、

肽链断裂→蛋白质变性、酶的活性丧失→受体、离子通道功能障碍

目前四十七页\总数九十二页\编于十一点蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA目前四十八页\总数九十二页\编于十一点破坏核酸及染色体碱基羟化、DNA断裂→染色体畸变或细胞死亡，80%由OH·毒性作用，易与脱氧核苷酸及碱基反应并使其结构改变。改变细胞功能引起组织损伤：灭活NO，影响血管舒缩；OH促进白细胞附壁，生成趋化因子和白细胞激活因子目前四十九页\总数九十二页\编于十一点IRI的发生机制活性氧生成异常增多钙超载白细胞的激活目前五十页\总数九十二页\编于十一点二、钙超载-细胞内钙积聚

[钙超载]

是指各种原因引起的细胞内游离钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。正常:细胞外[Ca2+]10-3mol/L

细胞内[Ca2+]10-7mol/L细胞外[Ca2+]是细胞内[Ca2+]

10000倍[

Calciumoverload]目前五十一页\总数九十二页\编于十一点Na+-Ca2+载体Ca2+BPr钙结合蛋白线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+电压依赖性Ca2+细胞内Ca2+的稳态调节

细胞膜依赖ATP的钙泵钙通道

Na+-Ca2+交换

细胞内肌浆网钙结合蛋白

线粒体摄取钠泵3Na+2K+双向转运目前五十二页\总数九十二页\编于十一点Na+/Ca2+交换异常细胞膜损伤

（一）钙超载的机制目前五十三页\总数九十二页\编于十一点

钙超载的机制Na+/Ca2+交换异常生理条件下3Na+/Ca2+交换正向转运3Na+/Ca2+Na+↑胞内Na+↑时Na+/Ca2+交换逆向转运3Na+/Ca2+Na+低浓度钠泵3Na+2K+目前五十四页\总数九十二页\编于十一点（1）细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活

缺血→

ATP↓→Na+泵↓→细胞内Na+↑→激活Na+-Ca2+交换蛋白→Ca2+进入

再灌注K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Na+/Ca2+交换异常目前五十五页\总数九十二页\编于十一点(2)细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活

膜Na+/H+交换蛋白主受细胞内[H+]变化调节

缺血时：无氧代谢↑→产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少→细胞内外较高的H+浓度差→激活Na+/H+交换蛋白→细胞内[Na+]↑激活Na+-Ca2+交换蛋白

Na+H+H+↑Na+/Ca2+交换异常目前五十六页\总数九十二页\编于十一点（3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活PIP2PKCGqIP3DGPLCNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+三磷酸肌醇

甘油二酯G-蛋白磷脂酶C磷脂酰肌醇Na+/Ca2+交换异常目前五十七页\总数九十二页\编于十一点α1肾上腺素能受体β肾上腺素能受体G蛋白-PLC信号系统IP3DG胞内Ca2+释放↑H+/Na+交换PKC增加L型钙通道Ca2+内流胞浆内Ca2+↑Na+-Ca2+交换α1肾上腺素能受体β肾上腺素能受体目前五十八页\总数九十二页\编于十一点Na+/Ca2+交换异常细胞膜损伤

（一）钙超载的机制目前五十九页\总数九十二页\编于十一点

细胞膜损伤糖被膜受损→细胞膜通透性↑缺血或无Ca2+

灌流液使Ca2+

流失，细胞膜外板和外层的糖被膜分离磷脂酶的激活→细胞膜通透性↑

Ca2+↑→激活磷脂酶→膜磷脂降解自由基的作用→膜对Ca2+的通透性↑钙超载的机制目前六十页\总数九十二页\编于十一点

导致细胞能量代谢紊乱 酶的激活，肌原纤维过度收缩→ATP消耗↑ 线粒体摄钙↑→磷酸钙形成→干扰氧化磷酸化→ATP生成↓促进氧自由基生成

Ca2+依赖性蛋白酶XD转化为XOROS

再灌注心律失常

Na+/Ca2+不等电荷交换一过性内向电流

钙超载引起再灌注损伤的机制目前六十一页\总数九十二页\编于十一点（二）钙超载引起再灌注损伤的机制

促进细胞膜和结构蛋白的分解(Ca2+依赖性酶的激活)

Ca2+↑激活磷脂酶膜磷脂降解↑破坏细胞（器）膜

肌原纤维过度收缩

Ca2+↑

再灌注酸中毒缓解H+，Ca2+竞争↓

钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路目前六十二页\总数九十二页\编于十一点钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤目前六十三页\总数九十二页\编于十一点自由基的作用钙超载白细胞的作用IRI的发生机制目前六十四页\总数九十二页\编于十一点三、白细胞的作用白细胞激活介导微血管损伤——

无复流(no-reflowphenomenon)现象。概念:

是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，在打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的血流灌注，此现象称为无复流。目前六十五页\总数九十二页\编于十一点（一）再灌注时白细胞增多的机制黏附分子生成增多:

如选择素、整合素、细胞间粘附分子等；中性粒细胞释放趋化作用的炎症介质:如白介素等，促进白细胞聚集和浸润。趋化因子生成增多:

膜磷脂分解→LTs,PAF,补体,激肽。目前六十六页\总数九十二页\编于十一点

粘附分子（adhesionmolecule）

是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导中起重要作用。目前六十七页\总数九十二页\编于十一点持续缺血缺氧血管内皮细胞中性粒细胞粘附分子上调粘附初始粘附牢固粘附血管组织白细胞组织浸润的机制磷脂膜分解释放趋化因子中性粒细胞激活释放趋化因子中性粒细胞激活释放ROS损伤组织趋化目前六十八页\总数九十二页\编于十一点细胞损伤（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤目前六十九页\总数九十二页\编于十一点微血管血液流变学改变中性粒细胞体积大与血管内皮细胞黏附,嵌顿,堵塞毛细血管

内皮损伤、血小板栓子和微血栓的形成无复流目前七十页\总数九十二页\编于十一点微血管口径的改变微血管舒缩功能改变缩血管物质增多扩血管物质减少缺血缺氧血管内皮受损→PGI2↓CA刺激→TXA2↑强烈的血管收缩和血小板聚集→TXA2↑微血栓形成和血管堵塞目前七十一页\总数九十二页\编于十一点微血管通透性增高微血管通透性的增高可能与白细胞释放的炎症介质有关通透性增高→组织水肿→无复流现象血液浓缩目前七十二页\总数九十二页\编于十一点再灌注

炎性介质OFR活性酶组织细胞损伤2.细胞损伤（CellInjury）激活的中性粒细胞与内皮细胞释放大量炎性因子，造成局部炎症反应.目前七十三页\总数九十二页\编于十一点IRI发病机制小结再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复目前七十四页\总数九十二页\编于十一点第三节IRI时机体的功能及代谢变化目前七十五页\总数九十二页\编于十一点一、IRI对心功能的影响

再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少

心功能变化

心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成目前七十六页\总数九十二页\编于十一点心肌舒缩功能降低心肌顿抑(MyocardialStunning):

心肌并未因缺血发生不可逆性损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后的一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。目前七十七页\总数九十二页\编于十一点

钙超载

细胞内Na+↑→Na+/Ca2+交换蛋白反向转运，平台期Ca2+进入增加，持续内向电流，形成AP后短暂除极。4021340213目前七十八页\总数九十二页\编于十一点可逆性I/ROH.脂质过氧化，蛋白质及酶失活线粒体损伤收缩蛋白损伤肌浆网钙转运蛋白膜通透性离子泵活性钙超载ATP钙敏感性心肌收缩功能胞内Na+超载Na+/Ca2+交换心肌顿抑的发生机制目前七十九页\总数九十二页\编于十一点再灌注心肌动作电位时程的不均一性再灌注初期AP迅速恢复，但不同区域间、不同细胞间AP恢复速度有差异，造成心肌折返。102344021302134目前八十页\总数九十二页\编于十一点1.再灌区必须存在有功能上可以恢复的心肌细胞：越多发生率越高2.再灌注前缺血时间长短3.缺血心肌的数量、缺血的程度及再灌注恢复的速度目前八十一页\总数九十二页\编于十一点缺血性损伤再灌注性损伤发病环节缺血、缺氧再灌注微小血管早期无堵塞现象微小血管堵塞，出现无复流现象心肌功能进行性下降心肌顿抑心律失常多缓慢发生多突然发生较少为室颤很快转化为室颤α-阻滞剂有效β-阻滞剂有效心电图改变ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出现病理性U波心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现目前八十二页\总数九十二页\编于十一点

心肌能量代谢变化

ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化IRI对心功能的影响目前八十三页\总数九十二页\编于十一点1968年由