国内外新型注射剂交流

国内外新型注射剂交流第一页，共110页。目录一.注射剂概念二.新型注射剂给药技术研究进展及上市产三.注射给药系统发展趋势第二页，共110页。一.注射剂概念

注射剂系指药物制成供注入体内的无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。奏效迅速是该剂型的重要特点。基于纳米粒、微乳、脂质体、原位凝胶和微球等给药系统的新型注射剂的研发应用，为提高药物稳定性和实现药物高效、速效、长效提供了可靠的保证。第三页，共110页。二.新型注射剂给药技术研究进展及上市产品第四页，共110页。二.新型注射剂给药技术研究进展及上市产品（一）纳米粒注射给药系统及上市产品（二）微球注射给药系统及上市产品（三）脂质体注射给药系统及上市产品（四）微乳及亚微乳注射给药系统及上市产品（五）聚乙二醇化药物注射给药系统及上市产品（六）凝胶给药注射剂给药系统及上市产品（七）包合物注射给药系统及上市产品

(八）长效注射剂（九）新型注射装置及相应的制剂研究及上市产品

第五页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第六页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第七页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第八页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第九页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第十页，共110页。（一）纳米粒注射给药系统及上市产品第十一页，共110页。（一）纳米粒注射剂第十二页，共110页。（二）微球注射剂第十三页，共110页。（二）微球注射剂第十四页，共110页。（二）微球注射剂第十五页，共110页。（二）微球注射剂2.微球注射给药系统上市产品2-1.双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂

2-2.利培酮长效注射剂（Risperdal

Consta®利培酮，美国Janssen公司)2-3.注射用醋酸亮丙瑞林微球（Enantone®，乙酸亮丙瑞林，日本Takada公司)2-4.醋酸奥曲肽注射液（Sandostatin

LAR®，乙酸奥曲肽，瑞士Novartis公司)第十六页，共110页。（三）脂质体注射剂第十七页，共110页。（三）脂质体注射剂第十八页，共110页。（三）脂质体注射剂第十九页，共110页。（三）脂质体注射剂第二十页，共110页。（三）脂质体注射剂2.脂质体注射给药系统上市产品2-1.盐酸多柔比星长效注射剂

2-2.硫酸吗啡缓释注射剂2-3.米伐木肽注射剂2-4.布比卡因脂质体注射用悬浮液2-5.阿糖胞苷脂质体注射液2-6.两性霉素B脂质体注射剂2-7.培基化盐酸多柔比星脂质体注射剂第二十一页，共110页。布比卡因脂质体注射用悬浮液中文名称布比卡因脂质体注射用悬浮液英文通用名Exparel类型新药申报公司Pacira制药有限公司批准国家美FDA批准日期2011-10-31药品作用治疗术后疼痛药品简介Pacira制药有限公司2011年10月31日宣布，美国FDA已批准其开发的布比卡因(bupivacaine)1．3％脂质体注射用悬浮液Exparel，用于注射至手术部位以帮助治疗术后疼痛。布比卡因属非阿片类麻醉剂，常规注射剂(0．5％)仅能提供不到7h的止痛作用，而术后疼痛常可持续48-72h且在此时间内最难控制，故现多使用内置导管或输注泵连续给予阿片类药物，致使管理不便并会出现多种有害副反应。相比之下，Exparel单剂注射至手术部位后即能产生长达72h的显著止痛作用且能由此减少阿片类药物用量，堪称术后疼痛管理的一大重要进步。

Exparel实为缓释制剂，系应用Pacira制药有限公司自己的专有缓释技术平台DepoFarm制备，是一种多囊脂质体类悬浮液注射剂，具有广泛用于围手术期和术后疼痛管理的深厚潜力。Exparel治疗的安全性已得到合计包括1300多例受试者的21项临床试验的确认，有效性则在合计包括823例经历各种外科程序患者的lO项临床研究(其中两项为分别对痔和囊炎切除术后患者进行的关键性Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验)中进行了严格评价。Exparel治疗的最常见(发生率≥10％)副反应是恶心、便秘和呕吐，但Exparel不得用于产科宫颈旁神经阻滞麻醉。第二十二页，共110页。两性霉素B脂质体注射剂中文名称两性霉素B脂质体注射剂英文通用名AmBisome英文商品名AmBisome类型新剂型申报公司吉利德(Gilead)公司／藤泽公司批准国家美国批准日期2001年药品作用用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病药品简介美国FDA已批准吉利德(Gilead)公司／藤泽公司的两性霉素B脂质体注射剂(商品名：AmBisome)用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病人的隐球菌脑膜炎。l999年7月，吉利德公司的合作者藤泽公司递交了补充的新药申请。在美国，AmBisome是首个获准适用于艾滋病人隐球菌脑膜炎的脂质制剂该产品原已在美国获准用于多种真菌感染。第二十三页，共110页。培基化盐酸多柔比星脂质体注射剂中文名称培基化盐酸多柔比星脂质体注射剂英文通用名(Pegy—latedLiposomalDoxorubieinHydrochloride)英文商品名Caelyx类型新剂型申报公司先灵公司批准国家加拿大批准日期2004年药品作用治疗转移性乳腺癌的加拿大妇女现可避免脱发和其他一些不良反应药品简介加拿大卫生部批准加拿大先灵公司的培基化(聚乙二醇化)盐酸多柔比星(Pegy—latedLiposomalDoxorubieinHydrochloride)脂质体注射剂上市(商品名：Caelyx)，单一使用治疗抗癌药有可能增加心脏病危险的转移性乳腺癌病人，可使更多的进行治疗转移性乳腺癌的加拿大妇女现可避免脱发和其他一些不良反应Caelyx治疗转移性乳腺癌的疗效与最有效和广泛使用的药物之一多柔比星普通制剂相近．但减少严重不良反应的发生率，如脱发、中性粒细胞减少，骨髓抑制、恶心、呕吐和心脏毒性等。

在临床研究中，Caelvx治疗组脱发为20％，而多柔比星普通制剂组达66％。而且，明显脱发和全脱Caelyx治疗组仅占7％，多柔比星普通制剂组为54％。其他不良反应，Caelyx~疗组亦比多柔比星普通制剂组少，恶d~,37％：53％和恶心19％：31％。调查表明，10个妇女中7个(69％)认为治疗期间保持外表和体形为战胜癌症增加更多的自信心。使用Caelyx更为方便(1月1次)而多柔比星普通制剂和其他大多数化疗药物需1周3次给药。Caelyx通过新颖的培基化脂质体将盐酸多柔比星包囊于脂肪小液滴内，可使其在体内比多柔比星普通制剂滞留时间长，而且可较为精确地定位于肿瘤细胞避免损伤健康细胞。第二十四页，共110页。（四）微乳及亚微乳注射剂第二十五页，共110页。（四）微乳及亚微乳注射剂第二十六页，共110页。（四）微乳及亚微乳注射剂第二十七页，共110页。（四）微乳及亚微乳注射剂微乳及亚微乳注射剂上市产品1.丙泊酚亚微乳及微乳注射剂2.丁酸氯维地平注射用乳剂3.地西泮亚微乳注射液4.依托咪酯亚微乳静脉注射剂5.前列腺素E亚微乳静脉注射剂6.维生素K亚微乳静脉注射剂7.棕榈酸地塞米松亚微乳静脉注射剂8.脂溶性维生素亚微乳静脉注射剂9.前列地尔亚微乳静脉注射剂第二十八页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂第二十九页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂第三十页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂第三十一页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液通用名称：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液英文名称：PegylatedRecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactor(PEG-rhG-CSF)forInjection【成份】活性成份：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。由重组人粒细胞刺激因子与20KD的聚乙二醇交联反应并经纯化得到。分子量：38.8KD辅料：醋酸-醋酸钠缓冲液，山梨醇及聚山梨酯80【性状】液体，无色透明【适应症】非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，使用本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。【规格】3.0mg/支，装量1ml【用法用量】化疗药物给药结束后48小时皮下注射本品，推荐的使用剂量皮下注射100mg/kg，每个化疗周期注射一次。100mg/kg的剂量不能用于婴儿、儿童和体重低于45kg的未成年人。注射前，应当检查本品溶液是否有悬浮物质，如果有悬浮物质产生，勿注射于人。【贮藏】于2-8°C避光处保存和运输。勿冻结，禁振荡。【包装】药用溴化丁基橡胶塞、中性硼硅玻璃管制注射剂瓶包装规格：3.0mg/支，每支1ml【有效期】24个月第三十二页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂【通用名称】聚乙二醇干扰素α-2a注射液【成份】主要成分为聚乙二醇干扰素α-2a【性状】为透明无色至淡黄色液体。【聚乙二醇干扰素α-2a注射液适应症】1.慢性乙型肝炎：本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBVDNA）确诊。通常也需获取组织学证据。2.慢性丙型肝炎：本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCVRNA）。通常诊断要经组织学确证。3.治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。4.在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。【功能主治】适用于治疗成人慢性乙型肝炎。用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。

【规格】0.5ml:180μg【贮存】密封、避光、2-8°C保存在原包装中。请勿冷冻【有效期】两年【批准文号】国药准字J20070055【生产厂家】上海罗氏制药有限公司

第三十三页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂第三十四页，共110页。（五）聚乙二醇化药物注射剂2.聚乙二醇化药物注射给药系统上市产品聚乙二醇干扰素α-2b注射剂

(Pegasys®)注射用聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶聚乙二醇化重组人白细胞介素-6注射液聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子注射剂促红细胞生成素(Mircorn®)单克隆抗体(Lekine®)昂卡司帕注射剂(Oncaspar®,pegaspargase，培门冬酶注射剂)聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（津优力）注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子第三十五页，共110页。（六）凝胶给药注射剂1.凝胶注射给药系统上市凝胶注射剂包括凝胶态注射剂和原位凝胶两类，后者因注射后可迅速转变为固态或半固态的药物储库而受到更多关注。凝胶注射给药系统制备简单，给药方便，药物释放完全后无需取出，患者顺应性好。目前凝胶制剂多用于医学整形，在药学领域尚处研究阶段，上市产品较少。第三十六页，共110页。（六）凝胶给药注射剂乙酸兰瑞肽控释注射剂2007年8月，美国FDA批准法国Ipsen公司的乙酸兰瑞肽(lanreotide)储库型控释注射剂(商品名：SomatulineDepot®；在美国外的商品名为SomatulineAutogel®)上市，用于不宜手术和(或)放疗的肢端肥大症患者的长期治疗。兰瑞肽为生长激素释放抑制因子同系物，其乙酸盐分子中包含亲水基、亲脂基和二硫键，与水混合形成半固体凝胶而缓慢释出药物。本品为预填充半固体注射剂，使用时无需配制即可进行深度皮下注射，每月仅需用药1次，而兰瑞肽另一上市制剂SomatulineLAR®需2周注射1次。研究表明本品起效快而持久，长期使用安全，最常见的不良反应为注射部位轻度疼痛和胃肠道功能紊乱第三十七页，共110页。（六）凝胶给药注射剂乙酸亮丙瑞林原位凝胶注射剂2004年12月美国FDA批准加拿大QLT公司的乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate，LA)注射用混悬剂新规格(商品名：Eligard®45mg)上市，每6个月1次，用于姑息治疗(palliativetreatment)晚期前列腺癌。Eligard®系LHRH激动剂类制剂，采用Atrix公司的Atrigel药物缓释专利技术制备

，辅料为PLGA和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，注射总体积为0.25～0.7ml。本品为两个独立包装的预填充注射器，分别装有LA粉末和PLGA的NMP溶液，充分混匀后皮下注射。注射后NMP向体液迅速扩散，使PLGA包载LA形成凝胶，再缓慢释出活性亮丙瑞林，降低患者睾酮浓度从而抑制肿瘤生长。Eligard®与LA的微球制剂Lupron®相比可以更低的剂量发挥更久的疗效

，但在治疗第一周会出现睾酮浓度暂时性升高，应定期测定睾酮浓度和前列腺特异抗原。第三十八页，共110页。（七）包合物注射剂第三十九页，共110页。（七）包合物注射剂第四十页，共110页。（七）包合物注射剂第四十一页，共110页。（七）包合物注射剂第四十二页，共110页。(八）长效注射剂1.棕榈酸帕利培酮长效注射剂2.棕榈酸帕立派酮注射液3.双羟奈酸奥氮平注射液4.利培酮长效注射剂5.聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体注射液6.醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂7.双氢萘酸曲普瑞林长效注射剂8.阿糖胞苷缓释注射液9.阿倍瑞克储库型注射用混悬剂10.聚乙烯醇栓塞微球预填充注射剂11.醋氯芬酸长效注射剂12.奥氮平控释注射混悬剂13.纳曲酮长效注射剂14.布舍鬻林贮库型长效注射剂15.硫酸吗啡型长效注射剂第四十三页，共110页。1.棕榈酸帕利培酮长效注射剂中文名称棕榈酸帕利培酮长效注射剂英文通用名XepIion类型新药申报公司Janssen-Cilag批准国家欧盟批准日期2011-03-09药品作用治疗精神分裂症药品简介Janssen-Cilag国际公司201l~lZ3月9日宣布，欧盟委员会已批准它开发的棕榈酸帕利培酮(paliperidonepalmitate)长效注射~lJXeplion，用于一月1次肌肉内注射治疗精神分裂症。精神分裂症是一种相对常见的精神疾病，发病率约为1／100，目前不能治愈，但能为抗精神病药物很好控制。不过，精神分裂症可能复发，且不能依从治疗的患者的复发风险更高(近5倍)。预防疾病复发是精神分裂症治疗的最重要目标之一，而Xeplion因剂量方案简便、可接受性提高，故有助于帮助患者维持治疗，由此减少复发风险和提高生活质量。

Xeplion治疗精神分裂症的有效性和安全性已得到4项双盲、安慰剂对照急性治疗试验和一项更长期的双盲复发预防即维持治疗研究的严格评价。其中急性治疗试验显示，Xeplion治疗能较安慰剂显著改善以《阳性和阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale，PANSS)》总评分变化衡量的精神分裂症症状；维持治疗研究则证实，Xeplion治疗能较安慰剂显著延长患者至疾病复发的时间。棕榈酸帕利培酮属非典型抗精神病药物。Xeplion系应用ElanCz公司的专有NanoCrystal技术制备，有25、50、75、100和150mg这5种剂量规格，以在第1和第8天于上臂三角肌内各注射1剂、然后每月1次于三角肌或臀肌内注射1齐0方案用药。Xeplion治疗的耐受性通常很好，临床试验中观察到的副反应除局部注射位置反应外与帕利培酮缓释片一致，最常见的是失眠、头痛、体重增加、注射位置反应、激越、嗜睡、静坐不能、恶心、便秘、头晕、震颤、呕吐、上呼吸道感染、腹泻和心动过速。第四十四页，共110页。1.棕榈酸帕利培酮长效注射剂第四十五页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-1【药品名称】

通用名称：棕榈酸帕利哌酮注射液

商品名称：善思达

汉语拼音：ZongLvSuanPaLiPaiTongZhuSheYe

英文名称：PaliperidonePalmitateInjection【成分】

主要成分为棕榈酸帕利哌酮，辅料：聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水柠檬酸、磷酸氢二钠（无水）、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠和注射用水。

化学名称：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯。

分子式：C39H57FN4O4

分子量：664.8。CAS.NO.:199739-10-1【性状】

善思达为白色至灰白色的混悬液。【适应症】

善思达用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

第四十六页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-2【用法用量】

推荐剂量：对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始善思达治疗前，先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。

建议患者在起始治疗首日注射善思达150mg，一周后再次注射100mg，前2剂起始治疗药物的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg，根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25-150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。

每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到善思达的长效释放特点[见药理毒理]，剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。

给药方式：善思达仅供肌肉注射使用。注射时，应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注射入血管中。每次注射都必须由专业的卫生技术人员操作。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。不要将药物注射到血管内或皮下。

第四十七页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-3【药理作用】

棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。【毒理作用】

遗传毒性：棕榈酸帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性，帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时，雌性大鼠妊娠率未见影响。但是，在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响，按mg/m2推算，该剂量相当于人最大体推荐剂量12mg/天（INVEGA）的一半。

雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中，所有测试剂量（0.31-5.0mg/kg）下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后，血清睾酮和精子相关指标部分恢复，但仍处于降低水平。

妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期经口给药帕利哌酮，最高测试剂量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2推算，相当于人最大体推荐剂量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。

利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/m2推算低于人最大体推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加(参见利培酮说明书)。

致癌性：在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮肌肉注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为16、47、94mg/kg/月时可见乳腺腺癌发生率增加，按mg/m2推算，上述剂量分别相当于人体最大推荐剂量234mg（善思达）时的0.6、2、4倍。雄性大鼠在剂量为47、94mg/kg/月时可见乳腺腺瘤、纤维瘤和乳腺癌发生率增加。未进行棕榈酸帕利哌酮的小鼠致癌性试验。

在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究，该药物在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮，日剂量为0.63、2.5、10mg/kg，小鼠连续18个月，大鼠连续25个月。结果显示，动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m2推算，对这些肿瘤的无影响剂量，小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。

第四十八页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-4【药代动力学】

吸收与分布：由于水溶性极低，善思达在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为13天，制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放，持续释放的时间最长可达126天。

在三角肌部位单次注射善思达（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150mg和100mg剂量的善思达，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。善思达的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在25-100mg剂量范围内，善思达的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过50mg后，Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予100mg剂量的善思达后，稳态时的峰谷浓度比为1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比为2.2。在25-150mg剂量范围内给予善思达后，帕利哌酮的表观半衰期的中位数介于25-49天之间。

给予善思达后，帕利哌酮的（+）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（+）异构体与（-）异构体的AUC之比介于1.6-1.8之间。

群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74%。

代谢与清除：单次经口给予1mg速释的14C-帕利哌酮制剂1周后，从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80%，在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11%。体内试验中共发现了4条代谢途径，即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10%。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用，但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。在人肝微粒体中进行的体外研究结果显示，帕利哌酮未明显地抑制由细胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的药物代谢。

体外试验结果显示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一种底物，在高浓度下对P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在体内试验中获得类似的数据，此试验结果的临床意义尚不明确。

单次给予善思达25-150mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。

善思达与帕利哌酮口服缓释制剂对比：相对于帕利哌酮每日给药，善思达可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，初始给药方案（第1和8天三角肌给予150和100mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。

总的来说，起始治疗阶段给予善思达后总的血浆药物浓度在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予善思达可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第8天和第36天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，给予受试者善思达后，帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。

第四十九页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-5第五十页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-6【规格】0.25ml：25mg/支；0.5ml：50mg/支；0.75ml：75mg/支；1.0ml：100mg/支；1.5ml：150mg/支【贮藏】30°C下常温保存。请勿冷冻保存。【有效期】24个月。【批准文号】注册证号H20120432【生产企业】

企业名称：JanssenPharmaceuticaN.V.

中文名称：美国杨森第五十一页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-7第五十二页，共110页。2.棕榈酸帕立派酮注射液-9第五十三页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-1药品名称：奥氮平双羟萘酸盐长效注射剂(注射用缓释悬浮液)英文名：Olanzapinepamoate商品名：Zypadhera/ZyprexaRelprevv原料名称：奥氮平羟萘酸盐一水合物化学名：10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine,2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-,4,4´-methylenebis[3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate](1:1),monohydrateCASNO.：221373-18-8分子式：C17H22N4S•C23H14O6•H2O分子量：718.8结构式：第五十四页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-2第五十五页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-2药理毒理：

药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统多巴胺能神经元的放电，而对纹状体的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。毒理：动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。适用症：成人精神分裂症。性状：本品为透明、无色至微黄色溶液，玻璃容器包装。主要辅料为：羧甲基纤维素钠、甘露醇、吐温80，氢氧化钠和盐酸调节pH值，以及注射用水。用法用量：在使用前将本品溶于稀释剂(3ml)，配制为150mg/ml的奥氮平溶液，注射于臀部深部肌肉。国内外上市信息：2008年12月，奥氮平双羟萘酸盐长效注射剂(注射用缓释悬浮液)在欧洲获准并首在荷兰以Zypadhera为商品名销售。2009年FDA批准礼来公司开发的ZyprexaRelprevv在美国上市。目前，已获得全球近20个国家准许上市销售。目前我国仅有固体口服制剂，注射液未见上市销售，本品注册分类为化药3.1类。美国礼来于2007年曾经注册进口，齐鲁制药于2014年注册申报该品种，目前未有厂家获得生产批件。第五十六页，共110页。3.双羟萘酸奥氮平注射液-3美国礼来进口注册申请第五十七页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-4国内注册申请第五十八页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-5制剂国外销售价格规格数量价格(USD)价格（元）来源210mg/vial1瓶4252637.98300mg/vial1瓶5993717.99405mg/vial1瓶7504655.25第五十九页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-6第六十页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-7第六十一页，共110页。3.双羟奈酸奥氮平注射液-8第六十二页，共110页。4.利培酮长效注射剂第六十三页，共110页。4.利培酮长效注射剂第六十四页，共110页。5.聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体注射液第六十五页，共110页。6.醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂第六十六页，共110页。7.双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂第六十七页，共110页。7.双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂第六十八页，共110页。7.双氢萘酸曲普瑞林长效注射剂第六十九页，共110页。8.阿糖胞苷缓释注射液第七十页，共110页。8.阿糖胞苷缓释注射液第七十一页，共110页。9.阿倍瑞克储库型注射用混悬剂第七十二页，共110页。9.阿倍瑞克储库型注射用混悬剂第七十三页，共110页。10.聚乙烯醇栓塞微球预填充注射剂第七十四页，共110页。11.醋氯芬酸长效注射剂第七十五页，共110页。11.醋氯芬酸长效注射剂第七十六页，共110页。11.醋氯芬酸长效注射剂第七十七页，共110页。12.奥氮平控释注射混悬剂第七十八页，共110页。13.纳曲酮长效注射剂中文名称纳曲酮长效注射剂英文通用名Vivitrol类型新药申报公司Alkermes批准国家美FDA批准日期2010-10-12药品作用治疗和预防阿片类物质依赖症患者在戒毒治疗完成后的复发药品简介Alkermes有限公司2010年10月12日宣布，美国FDA已批准其纳曲酮(nahrexone)长效注射剂Vivitrol一新重要适应证，即治疗和预防已经完成戒毒治疗的阿片类物质依赖症患者的复发。vivitrol为纳曲酮的一种缓释制剂，以每个月肌肉内注射1剂方案用药。纳曲酮能够阻滞脑中的阿片受体，从而阻断吗啡(Illorphine)、海洛因(heroin)和其它阿片类物质的生理效应。Vivitrol先前已于2006年在美获准治疗酒精依赖症。

FDA是主要依据一项为期6个月的安慰剂对照临床试验数据作出上述Vivitrol新适应证批准决定的。这项研究的受试者均为已经完成戒毒治疗且对阿片类物质不再有身体依赖性的患者。研究结果显示，接受Vivitrol治疗患者更可能保持治疗状态和不重新使用非法药物：Vivitrol和安慰剂两组在6个月内保持治疗状态且未使用非法药物的患者比例分别为36％和23％，差异具有统计学显著性。vivitrol属非麻醉性、非成瘾性药物，须经特殊设计的注射器注射给药。需指出的是，患者必须在体内已无任何阿片类物质后才能开始接受Vivitrol治疗，否则可能导致产生脱瘾症状。Vivit—ml也会提高患者对阿片类物质的敏感性。Vivitrol治疗的副反应包括恶心、疲劳、头痛、头晕、呕吐、食欲下降、关节疼痛和肌肉痉挛；．严重副反应有注射位置反应、肝损害、变应反应(如荨麻疹、皮疹、面部肿胀)、肺炎、情绪低落、自杀及自杀意念、自杀行为等。第七十九页，共110页。14.布舍鬻林贮库型长效注射剂中文名称布舍鬻林贮库型长效注射剂英文通用名Suprecur英文商品名Suprecur类型新剂型申报公司赫斯特一马里恩一鲁塞尔公司批准国家日本批准日期1999年药品作用用于治疗子宫内膜异位和子宫平滑日『L癌(子宫平指虮细咆良性瘤)及相关症状。药品简介赫斯特一马里恿一鲁塞尔公司在日本上市醋酸布舍瑞林4周用药一次的贮库型制剂，商品名为Suprecur，用于治疗子宫内膜异位和子宫平滑日『L癌(子宫平指虮细咆良性瘤)及相关症状。第八十页，共110页。15.硫酸吗啡型长效注射剂中文名称硫酸吗啡型长效注射剂英文通用名MorphineSulphat英文商品名DepoDur类型新剂型申报公司斯基制药批准国家美国批准日期2004年药品作用用于治疗大手术后的疼药品简介美国FDA批准斯基制药(Skyepharma)公司的硫酸吗啡(MorphineSulphate)储库型长效注射剂(商品名：DepoDur；原名：Depo—Morphine)Iz市，用于治疗大手术后的疼痛。本品是新颖的单剂硫酸吗啡缓释注射剂，应用斯基制药公司的储库泡沫(Depo—Foam)专利制备技术制备的。本品为混悬剂：2ml瓶中含10mg／ml生理盐水混悬液。

手术前或手术期间腰部硬膜外注射1次即可解除术后疼痛48h。不需埋植连续输注的插管。克服了阿片类镇痛药非硬膜外给药的缺点。储库泡沫系斯基制药公司的长效释药专利技术。由基质内充满分散的充水小室脂粒组成。脂粒粒径为10～301xm。混悬于生理盐水中。

混悬液像脱脂乳，可用细针头注射。充水小室含有药物，构成脂粒主要重量。脂质采用了诸如磷脂和甘油