药物化学中枢兴奋药和利尿药

药物化学中枢兴奋药和利尿药第1页/共64页提高中枢神经系统功能的药物主要作用于大脑、延脑和脊髓有一定程度的选择性剂量↑作用强度↑作用范围↑选择性↓用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥过度抑制危及生命§1.中枢兴奋药CentralStimulants第2页/共64页依作用部位分类1、兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)，咖啡因、哌醋甲酯等2、兴奋延髓呼吸中枢，尼可刹米、洛贝林等3、促进大脑功能恢复的药物，吡拉西坦、甲氯芬酯等第3页/共64页●生物碱类咖啡因●酰胺类衍生物吡拉西坦●苯乙胺类●其它类按照化学结构及来源分类第4页/共64页一、咖啡因Caffeine第5页/共64页1.结构和命名

1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物

3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dionemonohydrate

母体-1H-嘌呤-2,6-二酮第6页/共64页2.制备存在于咖啡豆及茶叶中早年从植物中提取现多采用全合成方法制备一杯茶含50mg咖啡因第7页/共64页全合成路线1、嘧啶环2、嘌呤环第8页/共64页半合成茶碱甲基化咖啡因第9页/共64页3.理化性质(1)碱性(2)水解开环第10页/共64页(1)碱性极弱

pKa(HB+)0.6

与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度第11页/共64页安钠咖（苯甲酸钠咖啡因）由于分子间形成氢键，水溶度增大，可制成注射剂第12页/共64页(2)水解性水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡亭石灰水无影响第13页/共64页4.作用机制抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解。加强大脑皮层的兴奋过程第14页/共64页作用用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制等。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。第15页/共64页二、吡拉西坦第16页/共64页1、结构和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide第17页/共64页2、合成第18页/共64页3、作用γ-内酰胺类脑功能改善药直接作用于大脑皮质有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童第19页/共64页4、作用机理调节谷氨酸受体通道促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递第20页/共64页作用特点对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无成瘾性第21页/共64页5、同类药物改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团茴拉西坦普拉西坦奥拉西坦第22页/共64页三、苯乙胺类中枢兴奋药第23页/共64页苯乙胺类中枢兴奋药含杂环的药物第24页/共64页远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺(冰毒)摇头丸第25页/共64页主要学习内容1，咖啡因2，吡拉西坦第26页/共64页利尿药常作为抗高血压用药降低血容量排钠利水长期服用利尿药后，使β2受体密度下降40％，使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低原发性高血压患者的肾上腺β2受体可达正常人的2倍间接使细胞内Na+降低，阻止高血压患者的钠、钙交换倒流，也调节了血压§2.利尿药Diuretics第27页/共64页作用机理-原尿的重吸收直接影响影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例间接影响作用于某些酶和受体导致尿量增加肾脏加快对尿的排泄第28页/共64页利尿药分类（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂（3）髓袢升支利尿药（4）保钾利尿药第29页/共64页利尿药作用部位第30页/共64页主要内容一、渗透利尿药甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺、氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药

呋噻米*、依他尼酸四、保钾利尿药螺内酯、氨苯喋啶第31页/共64页一、渗透利尿药形成高渗，阻止重吸收不易代谢的低分子量的化合物，能过滤通过肾小球到肾小管，不再被重吸收多羟基化合物（异山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）第32页/共64页甘露醇D-Mannitol第33页/共64页作用特点D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高使组织脱水，能降低颅内压和眼内压在体内不代谢经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡导致水和电解质经肾脏排出体外产生脱水和利尿作用第34页/共64页不良反应体液电解质失调等气温较低时析出结晶可发生组织肿胀或坏死，注射时漏出血管外第35页/共64页二、碳酸酐酶抑制剂促进Na+的重吸收，H+在肾小管与Na+交换抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加机体维持渗透压，也增加了排尿量第36页/共64页(一)乙酰唑胺Acetazolamide第37页/共64页1、发现-磺胺的副作用现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳，蛋母鸡无足够的碳酸钙解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶第38页/共64页2、Acetazolamide与碳酸酐酶作用第39页/共64页3、作用治疗青光眼、脑水肿与汞剂合用消除心力衰竭性水肿可口服使用使用时间长达8~12hr第40页/共64页不良反应发生酸中毒长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化体液酸性上升碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限第41页/共64页(二)氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide双氢克尿塞结构与化学名6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide第42页/共64页1、发现磺胺化合物有利尿作用间位再引入磺酰胺基团后，排Na+和Cl-的作用显著增强第43页/共64页在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性，弱的碳酸酐酶抑制剂当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类第44页/共64页2、合成第45页/共64页3、理化性质1，酸性2，固体稳定3，水解性第46页/共64页（1）酸性pKa(HA)=7.0,9.2易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺磺酰基的吸电子效应思考：pKa(HA)=7.0,9.2分别属于那一个结构？第47页/共64页（2）固体稳定固体室温贮存5年，未见显著降解加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化对日光稳定，但不能在强光下曝晒第48页/共64页（3）水解性第49页/共64页4、作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收有轻微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治疗：心因性水肿因肝、肾疾病引起的水肿高血压第50页/共64页5、Hydrochlorothiazide构效关系第51页/共64页三、髓袢升支利尿药强效利尿药第52页/共64页呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸1。结构与化学名5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid第53页/共64页1、结构特点氯原子和磺酰氨基取代第54页/共64页2、理化性质具有酸性，pKa3.9Furosemide的酸性比噻嗪类强羧基和磺酰氨基第55页/共64页3、作用机理完全无碳酸酐酶的抑制作用Furosemide是5-磺酰胺取代邻氨基苯甲酸的衍生物作用在肾脏髓质升支部位很强的抑制重吸收的作用，也影响近曲小管和远曲小管起效快但作用时间短第56页/共64页第57页/共64页4、体内代谢Furosemide大多以原形排泄仅有少量的代谢物多发生在Furosemide的呋喃环上第58页/共64页作用特点Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍，作用时间则较短为6~8hFurosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第59页/共64页临床应用能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。有温和的降低血压的作用