胃癌综合诊治第3版

胃癌综合诊治第3版第1页/共89页

主要内容

※胃癌流行病学概况,组织病理学分型※胃癌手术※胃癌内科治疗艰难求证的历程

新辅助化疗

术后辅助化疗

晚期胃癌的化疗

胃癌靶向治疗

※放疗在胃癌中的运用

第2页/共89页2011年中国癌症发病率排名3男女LungcanceGastriccancerHepaticcancerColorectalcancerEsophagealcancerBladdercancerProstatecancerPancreaticcancerLymphomaRenalcancerBreastcancerLungcancerColorectalcancerGastriccancerHepaticcancerEsophagealcancerCervicalcancerThyroidcancerUterinecancerOophoromaSource:(2011registriesAnnualReport)第3页/共89页2011年中国癌症死亡率排名4男女Source:(2011registriesAnnualReport)LungcancerHepaticcancerGastriccancerEsophagealcancerColorectalcancerPancreaticcancerLymphomaencephalomaLeukemiaProstatecancerLungcancerGastriccancerHepaticcancerColorectalcancerBreastcancerEsophagealcancerPancreaticcancerGallbladdercancerLeukemiaencephaloma第4页/共89页1998－2007

中国胃癌发病率及死亡率变化情况数据来源：(2010年中国肿瘤登记年报)第5页/共89页胃癌现状胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，占我国消化道肿瘤第一位。中、日、韩为全球胃癌高发国家，其中我国胃癌发病率占全球42%。特点：三高（发病率高、复发转移率高、死亡率高），三低（早诊率低、根治切除率低、5年生存率低）。目前胃癌总体发病率↓，早期胃癌发现率↑，近端胃癌发病率↑，总体死亡率↓。第6页/共89页胃癌组织病理学分型

1965年，Lauren分型

1977年，Ming分型

1992年，Goseki分型

1997年，Cameiro分型

2010年，日本分型

2010年，WHO分型第7页/共89页胃癌的Lauren分型肠型

弥漫型第8页/共89页胃癌个体化治疗依靠各种分型分型两者一致性为64%，有明显相关性（p＜0.001）肠型弥漫型混合型肠型（G-INT）弥漫型（G-DIF）……Lauren分型IBTan基因分型第9页/共89页中国49%胃癌

为弥漫型Miao-zhenQ,etal.JournalofTranslationalMedicine.2013,11:58.肠型呈减少趋势

弥漫型呈增长趋势第10页/共89页弥漫型胃癌分化低、侵袭强且遗传倾向大MattiV,etal.BestPracticeandResearchClinicalGastroenterology.2006,20(4):651-674.茅翔.肠型与弥漫型胃癌的临床及病理特征比较.复旦大学博士论文.肠型弥漫型大体形态外生型溃疡/弥漫显微形态腺状的单个细胞，印戒细胞主共存萎缩性胃炎，肠上皮化生非萎缩性胃炎年龄老年青年及各年龄段性别男性女性无差别位置胃窦，胃角全胃转移特征淋巴结、肝淋巴结、内脏分化程度较高较低侵润深度常见T2/T3常见T3/T4第11页/共89页胃癌个体化化疗选择

体外药敏试验肠型5-Fu、OXA较为敏感弥漫型DDP、CPT-11、Taxel较为敏感第12页/共89页弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者Lauren分型弥漫型肠型弥漫型截尾肠型截尾生存率总生存时间（月）五年生存率弥漫型：44.1%肠型：52.7%Miao-zhenQ,etal.JournalofTranslationalMedicine.2013,11:58.弥漫型v.s.肠型风险比=0.736P=0.005第13页/共89页胃癌的WHO分型第14页/共89页胃癌术前临床分期胃镜+病理超声内镜（EUS）胸腹盆CT/MRI+增强腹腔镜检查PET-CT第15页/共89页诊断性腹腔镜在胃癌分期中的价值第16页/共89页胃癌诊疗流程图多学科协作第17页/共89页

EMR内镜下黏膜切除术ESD内镜黏膜下剥离术肿瘤直径≤2cm，无合并溃疡的未分化型粘膜内癌；不论病灶大小，未合并溃疡的分化型粘膜内癌；肿瘤直径≤3cm，合并溃疡的分化型粘膜内癌；肿瘤直径≤3cm，未合并溃疡的分化型SM1粘膜下癌直径小于2cm的粘膜内癌组织学类型为分化型大体类型不计无溃疡存在隆起性；分化型；直径≤2cm；局限于黏膜、黏膜下层第18页/共89页肿瘤位于黏膜层，行EMREMR术前EMR术后第19页/共89页肿瘤位于黏膜下层，行ESDESD术前ESD术后第20页/共89页

外科技术不断细化、规范化、微创化。

早期胃癌术式：EMR、ESD。

进展期胃癌术式：开腹手术+D2R0

腔镜手术+D2R0

达芬奇/机器人手术+D2R0第21页/共89页中国协和医科大学肿瘤医院李晔雄各期胃癌根治术后的5年OS（%）第22页/共89页围手术期治疗术后辅助治疗转化治疗新辅助治疗第23页/共89页荟萃分析：

新辅助化疗提高进展期胃癌患者生存率NAC，新辅助化疗AGC，进展期胃癌LiW,etal.WorldJGastroenterol2010;16:5621-5628.0.010.1110100倾向于对照组倾向于NAC组总生存率研究（n=12）Boigeetal,2007Cunninghametal,2006Hartgrinketal,2004Kobayashietal,2000Lygidakisetal,1999Masuyamaetal,1994Nioetal,2004Nishiokaetal,1982Schuhmacheretal,2009Wangetal,2000Yonemuraetal,1993Zhangetal,2004总计（95%CI）事件总计事件总计事件总计

NAC组对照组431016571418733440125194221132502791392410264723029378782783104955813729377121464111253298019741934972302654990ORM-Hfixed（95%CI）1978年至2010年4月，包含2,217例患者（N）的14项研究（n）纳入分析，入选标准为比较进展期胃癌新辅助化疗（N=1054）和术前不经治疗（N=1217）的对照试验，中位随访期54个月。

主要目的：提高AGC患者总生存率的OR

次要目的：肿瘤降期和提高R0切除率的OR，安全性OR=1.2795%CI：1.04～1.55新辅助化疗可使进展期胃癌患者肿瘤降期，提高总生存率和R0切除率，且安全性较好。第24页/共89页Neo-adjuvantChemotherapy（NAC）forGastricCancer:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrails

LIAOYi,*YANGZu-li,*PENGJun-sheng,*XIANGJun,*WANGJian-ping.

此荟萃分析中的六项临床研究化疗方案均以5-Fu为基础的联合化疗方案。NAC可显著提高局部进展期胃癌的R0切除率。推荐以5-Fu为基础的联合化疗方案用于NAC第25页/共89页新辅助治疗尚存在争议：1临床证据不足，目前仍处于临床探索性研究；2目前化疗在胃癌的RR仅40%±；3迄今无标准的Biomarker作为疗效预测指标；4大约60%的患者延误手术时机；5增加手术风险，例如组织水肿、脉管脆性增加；6新辅助治疗与单纯手术相比，没有提高OS、DFS。

新辅助治疗是柄双刃剑第26页/共89页胃癌术前新辅助化疗方案选择

SummaryofNACPⅡtrials治疗方案（研究）SP(JCOG0210、JCOG0405)DCS(2011ASCOabstr4057)SOX(2011ASCO-GIabstr71163)对象Type3(＞8cm),Type4ExtensiveNDcT3-4,cN0-3,andcM0ⅢB,ⅢC¾级不良反应14.3%19.2%55%11.5%临床缓解率NA65%71.8%68.5%肿瘤缩小＞1/348%56%NANAR0切除率67%70%92.3%78%第27页/共89页胃癌术前新辅助化疗方案选择

SummaryofAGCPⅢtrials研究发表病例数缓解率SOX（G-SOX）KHiguchi,etal.2013ASCO-GI33855.7%SP（SPIRITS）WasaburoKoizumi,etal.LancelOncol.200830554%XP（ML17032）Y-KKang,etal.AnnalsofOncol.200816046%FLO（German）AI-BatranSE,etal.JClinOncol.200811234.8%41.3%(＞65yr)EOX（REAL-2）CunninghamD,etal.NEnglJMed.200824447.9%IF（V306）M.Dank,etal.AnnalsofOncol.200817037%DCF（V325）VanCutsemE,etal.JClinOncol.200622131.8%第28页/共89页胃癌术后辅助治疗的现状MAGIC围手术期化疗ECF、ECXINT-0116辅助化放疗5-FU/LVACTS-GC辅助化疗单药S-1CLASSIC辅助化疗XELOX中国？CALGB80101辅助化放疗ECF2010年，JAMA杂志的Meta分析5-Fu为基础的术后辅助治疗第29页/共89页2001美国INT0116临床研究以5-Fu为基础的术后同步放化疗，证实了3年OS及PFS均有统计学差异2006欧洲MAGIC临床研究围手术期ECF方案化疗组的5年OS优于单纯手术组，但其局限性在于未严格探讨术后辅助化疗的疗程数胃癌术后辅助化疗第30页/共89页胃癌术后辅助化疗2007日本ACTS-GC临床研究

推荐S-1单药口服1年用于胃癌术后辅助化疗2010年JAMA杂志的Meta分析证实，与单纯手术相比，以5-Fu为基础的术后辅助化疗可以有效提高患者5年OS，并证实了联合化疗优于单药化疗第31页/共89页2011年ASCO会议报告的CLASSIC临床研究

术后XELOX与单纯手术比较3年DFS具有统计学差异，2011年NCCN指南推荐XELOX方案作为胃癌术后辅助化疗标准方案2012美国ARTIST临床研究术后XP联合放疗无显著改善患者DFP，否定了胃癌术后辅助放疗的疗效胃癌术后辅助化疗第32页/共89页SAMIT紫杉醇联合口服氟尿嘧啶类用于局部晚期胃癌辅助化疗的III期随机对照研究胃癌患者：cT3-4，Cn0-2M0（incl.CY1）20-80岁，PS0-1R0或R1术后分层：肿瘤<8cm或>=8cmcN-或N+研究机构RA组：单药UFTUFT267mg/m²/天，4周一次×12B组：单药S-1S-180mg/m²/天，连续2周，3周一次×16C组：紫杉醇UFT序贯紫杉醇80mg/m²D1,8，三周一次×1

D1,8,15，四周一次×2UFT267mg/m²/天，4周一次×9D组：紫杉醇S-1序贯紫杉醇80mg/m²D1,8，三周一次×1

D1,8,15，四周一次×2S-180mg/m²/天，连续2周，3周一次×16YoshidaKetal.2013ASCOAbstractLBA4002.研究终点主要终点：PFS次要终点：OS、依从性、不良事件第33页/共89页胃癌D2根治术后的辅助治疗ShenL,etal.LancetOncol2013;14:535-547.基于临床研究的结果，S-1单药或CAPEOX方案已成为东亚胃癌患者D2术后辅助治疗的标准推荐用药第34页/共89页2013中国胃癌规范化诊疗指南(试行)胃癌指南更新：术后辅助治疗第35页/共89页中国胃癌患者辅助化疗方案选择中国胃癌患者常用辅助化疗方案中，FOLFOX排在第一位，XELOX和S-1单药紧随其后。Source:IpsosChinaTandemOncologyMonitor2012w1allGCpts,Non-ClinicalTrial第36页/共89页复发类型术后同步放化疗单纯手术总体复发比例52%76%局部复发2%8%区域复发22%39%远处转移16%18%部位不明确11%11%SmalleySR,etal.JClinOncol2012;30:2327-2333.INT-0116的10年随访数据更新中位生存时间基本维持了和之前的5年随访一致的结果复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意义在于局部控制，对降低远处复发作用有限10080604020004896144192时间(月)放化疗(n=282)：中位35个月观察(n=277)：中位27个月P=0.0046OS(%)10080604020004896144192放化疗(n=282)：中位27个月观察(n=277)：中位19个月P<0.001时间(月)RFS(%)第37页/共89页ARTIST：放疗联合XP较XP的获益

仅出现在淋巴结阳性患者中LeeJ,etal.JClinOncol2012;30:268-273.N+患者所有患者XP/XRT/XP(n=203)77.5%XP(n=193)72.3%00.81.0122436486072P=0.0365时间(月)无病生存概率XP/XRT/XP(n=230)78.2%XP(n=228)74.2%00.81.0无病生存概率122436486072时间(月)P=0.08623年DFS3年DFS第38页/共89页ARTISTII：比较替吉奥与替吉奥放疗辅助治疗

完全切除胃腺癌的随机III期研究主要终点：3年DFS研究正在入组之中预计2016年1月完成NCT01761461.替吉奥40-60mg/m2BID给药4周，停药2周，共8个周期D2根治术后胃癌ECOGPS0-2(计划入组1000例)随

机替吉奥40mg/m2BID给药2周，停药1周+奥沙利铂

130mg/m2q3w，共8个周期替吉奥40mg/m2BID给药2周，停药1周+奥沙利铂

130mg/m2q3w，共2个周期替吉奥40mg/m2BID给药2周，停药1周再给药2周+放疗45Gy5周，休息4周替吉奥40mg/m2BID给药2周，停药1周+奥沙利铂

130mg/m2q3w，共4个周期多中心、随机、开放、III期研究StageII,III(AJCC2010)withanyN(anystagewithN0willbeexcluded)第39页/共89页40辅助化疗和辅助放化疗的比较

正在进行的III期研究：CRITICSECC=表柔比星、阿霉素、卡培他滨DikkenJL,etal.BMCCancer2011;11:329.术前化疗ECC×3胃切除+D1淋巴结切除术后化疗ECC×3术前化疗ECC×3胃切除+D1淋巴结切除术后放化疗45Gy/25次+卡培他滨+顺铂R2周3-6周4-12周内第40页/共89页我科胃癌术后辅助化疗情况早期胃癌术后辅助化疗适应征：

病灶面积＞2*2cm；病理分化程度差；淋巴结转移阳性；脉管癌栓、侵犯神经；年龄＜40岁者进展期胃癌术后辅助化疗适应征：

高危T2（脉管癌栓、侵犯神经，年龄＜40岁，分化差……）、T3、T4、N+、R1切、R2切胃癌根治术后需酌情行辅助治疗

胃癌根治术后行FOLFOX,CapOX,S1全身化疗腹腔Fudr热灌注化疗腹膜后淋巴结转移者以及N3患者行局部放疗

弥漫型胃癌术后辅助化疗推荐“FOLFTax”（CF/5-Fu+Taxel）第41页/共89页晚期胃癌药物治疗的变迁DDP(顺铂);ECF(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)；CF(顺铂+氟尿嘧啶)；

FAMTX(氟脲嘧啶+阿霉素+环磷酰胺);FAM(氟脲嘧啶+阿霉素+丝裂霉素C);ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶);EAP(足叶乙甙+阿霉素+顺铂)1960s1990s-2010sECF与CF相继成为标准化疗方案氟尿嘧啶用于临床1970s-80s以氟尿嘧啶+DDP化疗方案1990sFAMTXvs.FAMvs.ELFvs.EAPvs.CFvs.ECF伊立替康、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂卡培他滨、TS-1、UFT、曲妥珠单抗、西妥昔单抗……新的化疗与靶向药物及联合方案氟尿嘧啶的基石地位不因治疗药物的变迁而动摇第42页/共89页进展期胃癌国际临床研究PhaseIIITAX325study

(TCFvsCF)PihaPhaseIIATTAXstudy

(wTCFvswTX)PhaseIIIREAL-2

study(EOFvsEOXvsECFvsECX)PhaseIIIsuperioritystudy(FLOvsFLC)PhaseIIIML17032study(CXvsCF)2007ASCOJCOG9912study(S1vs5-FUvsCP)2007ASCOSPIRITSstudy(S1vsS1+DDP)PhaseIIIFLAGSstudy

(S1+DDPvsCF)PhaseIIIV306study

(ILFvsCF)Paclitaxel

PhaseIIstudy第43页/共89页目前晚期胃癌常用6类10种药物

分类药物

5-Fu类5-Fu，S-1，Xeloda

紫杉类Paclitaxel，Docetaxel

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂CPT-11

蒽环类E-ADM

铂类DDP，OXA

分子靶向药物Herceptin此外，UFT卡莫氟、雷替曲塞、Abraxane仍可用于A/M胃癌的治疗第44页/共89页

单药化疗

药物缓解率Xeloda24%-28%S-124%-54%Taxel20%-24%Docetaxel17%-24%CPT-1114%-43%第45页/共89页晚期胃癌当前化疗选择晚期胃癌患者美国2日本3DCF或

ECFCF或

S-1+顺铂或S-1欧洲1XP/CF或

ECF或

EOX/ECX1.Jackson,etal.AnnOncol2009

2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology;GastricCancerv.2.20093.JapaneseGastricCancerSociety.GuidelinesforDiagnosisandTreatmentofCarcinomaoftheStomach.2004andaddendum2008第46页/共89页1.Murad,etal.Cancer1993

2.Vanhoefer,etal.JCO2000

3.Ajani,etal.ASCO2009

4.VanCutsem,etal.JCO2006

5.Dank,etal.AnnOncol2008

6.Cunningham,etal.NEJM2008

7.Kang,etal.AnnOncol2009EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5FP4FAMTX2BSC1MonthsSP3BSC=bestsupportivecare;F=5-FU;A=doxorubicin

MTX=methotrexate;S=S-1;C/P=cisplatin;I=irinotecan

E=epirubicin;O=oxaliplatin;

D=docetaxel晚期胃癌患者的治疗及生存在进步第47页/共89页比较DCF与CF一线治疗

中国晚期胃癌患者的III期研究ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.DCF(n=119)多西他赛60mg/m2d1顺铂60mgm2d15-FU600mg/m2/d5dq3wCF(n=115)顺铂75mg/m2d15FU600mg/m2/d5dq3w治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌

(包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=241分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻5%(是/否)KPS80(是/否既往手术史(有/无)研究中心主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益第48页/共89页DCF一线治疗中国晚期胃癌患者

较CF显著改善转归ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.20.006121824301.00.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS第49页/共89页晚期胃癌化疗方案优选出标准方案东方：FP方案美国：DCF方案欧洲：ECF方案改良方案mFP：XP、SOX、FOLFOX、XELOXmDCF：CF/5-Fu+Taxel、Taxel+OXA、CF/5-Fu+Taxel+OXAmECF：EOX第50页/共89页中国转移性胃癌患者一线化疗方案/药物选择一线n=154Source:IpsosChinaTandemOncologyMonitor2012w1allGCpts,Non-ClinicalTrial第51页/共89页以5－FU＋DDP为基础的三药三周方案CF5FU+DDPXeloda,UFT,S1OXA+E-ADMDocetaxolTaxolCPT-11VP-16HCPFMMCMTXRR40%65%64%54%49%50%33%CF:5-FU:DDP:OXA:200~400mg/m22.4-2.6/m2Civfor48Hr60mg/m2~75mg/m285mg/m2~130mg/m2Docetaxol:Taxol:E-ADM:CPT-11:75mg/m2135mg/m2~175mg/m235mg/m2~50mg/m2150mg/m2~180mg/m2第52页/共89页以5－FU或DDP为基础的两药两周方案CF/5FU或DDPXeloda,UFT,S1E-ADMDocetaxolTaxolCPT-11OXACF:5-FU:OXA:200-400mg/m22.4-2.6/m2Civfor48Hr85mg/m2~130mg/m2Docetaxol:Taxol:E-ADM:CPT-11:75mg/m2135mg/m2~175mg/m235mg/m2~50mg/m2150mg/m2~180mg/m2OXA第53页/共89页CF/5-FUXelodaS-1Taxol类（Docetaxol，taxol）DDPOXACPT-11E-ADMCF:20mg/m2or200mg/m2or500mg/m25-FU：425-750mg/m2ivgttbolusd1-5q3wor1.0g/m2civfor48h/72hq2wor2.0-2.6g/m2civfor24hqw

Xeloda：1000/1250mg/m2bidd1-14休息7dq3wor625/825mg/m2bidd1-14休息7dq3wDocetaxol：75mg/m2ivgttq3wor55mg/m2ivgttq2wor35mg/m2ivgttqwTaxol：135/175/225mg/m2ivgttq3wor95mg/m2ivgttq2wor65mg/m2ivgttqwDDP：60-80mg/m2ivgttd1or20mg/m2ivgttd1-5CPT-11：40-80mg/m2ivgttqwor180mg/m2ivgttq2wor280mg/m2ivgttq3wOXA：130mg/m2ivgttq3wor85mg/m2ivgttq2wor50mg/m2ivgttqw以紫杉醇为基础的化疗方案第54页/共89页

三药联合：ECF、DCF

二药联合：FP、XP、SP、XELOX、FOLFOX、CF/5-Fu+Taxel、CF/5-Fu+Docetaxel、S-1+DDP

联合靶向：XP/FP+Herceptin

此外，单药紫杉醇、多西紫杉醇可运用于胃癌急证处理。晚期胃癌化疗方案第55页/共89页晚期胃癌的二线治疗联合化疗在晚期胃癌二线治疗的疗效11.HiroyaTakiuchi,etal.GastricCancer2011;14:206-211.2.ClinicalT.NCT004869543.VanCutsemEetal.JClinOncol2012(suppl4;abstrLBA3).4.ClinicalT.NCT012484035.ClinicalT.NCT011706636.ClinicalT.NCT00917384化疗方案ORR（%）PFS（月）MST（月）紫杉醇/去氧氟尿苷紫杉醇/卡培他滨多西他赛/去氧氟尿苷多西他赛/伊立替康多西他赛/奥沙利铂伊立替康/5-FU伊立替康/卡培他滨甲氨蝶呤/5-FU18.234.618.820.410.518.217.09.04.04.02.33.1NE10.77.5第56页/共89页部分个体化化疗的分子标志物5-Fu胸苷磷酸化酶（TP）正相关胸苷酸合成酶（TS）负相关OXA核苷酸切除修复交叉互补蛋白1（ERCC1）负相关Taxel3型β微管蛋白（TUBB3）负相关TUBB3在36.4%的胃癌患者高表达TP高表达，TS、ERCC1、TUBB3低表达的晚期胃癌对Xeloda+Taxel疗效可达80%，OS明显延长第57页/共89页腹腔灌注腹腔灌注化疗原则：

大量液体1000-1500ml；

温热性45℃；

多次推荐1次/1W；

化疗DDP、FUDR、恩度等。第58页/共89页西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1贝伐单抗血管生成细胞生长和生存增殖埃罗替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibDNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENSmythEC,etal.CurrTreatOptionsOncol2012;13:377-389.已发现及在研的有可能作为胃癌治疗的分子靶点WangXZ,etal.AmJCancerRes2011;1:301-327.第59页/共89页胃癌分子靶向的研究历程EXPAND10

西妥昔单抗REAL39帕尼单抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安维汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他赛4ML17032/REAL2卡培他滨3FLAGS5ToGA6曲妥珠单抗止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奥沙利铂厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.13.HechtJR,etal.2013ASCOAbstractLBA4001LOGiC13拉帕替尼第60页/共89页晚期胃癌靶向联合治疗国际III期临床试验分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGA1XP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGAST2XP774OS阴性CetuximabEGFREXPAND3XP904PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGIC4XELOX535OS阴性TYTAN5Paclitaxel273OS阴性PanitumumabEGFRREAL-36EOC553OS阴性Everolimus(RAD-001)mTORGRANITE-17BSC（最佳支持治疗）656OS阴性NCT012484038Paclitaxel500OS进行中Ramucirumab(IMC-1121B)VEGFR2NCT011706639Paclitaxel663OS阳性NCT0091738410BSC（最佳支持治疗）355OS阳性1.BangYJ,etal.Lancet2010;3769:687-697.2.KangY,etal.ASCOAnnualMeeting2010(abstractLBA4007).3./ct2/show/NCT006785354./ct2/show/NCT006809015./ct2/show/NCT004869546.WaddellTSetal.ASCOAnnualMeeting2012(abstractLBA4000).7.VanCutsemEetal.JClinOncol2012(suppl4;abstrLBA3).8./ct2/show/NCT012484039./ct2/show/NCT0117066310./ct2/show/NCT00917384第61页/共89页HER2信号通路与肿瘤发生发展HudisCA.NEnglJMed2007;357:39-51.HER2在过表达的情况下，无需配体即可形成二聚体，激活下游信号通路；HER2在非过表达的情况下，HER1、HER3、HER4仍优先选择HER2形成异源二聚体。HER2形成同源或异源二聚体后，启动磷酸化级联反应，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞生长和增殖，同时诱导VEGF表达增加，介导肿瘤细胞血管生成。第62页/共89页胃癌HER2表达状态评价表达检测方法免疫组织化学染色（IHC）原位杂交技术（FISH及DSISH）表达状态评价IHC：U型特征，不同于乳腺癌IHC2+→原位杂交技术检测流程首选IHC，IHC2+→原位杂交技术注意事项多点活检离体后尽早固定原发灶与转移灶目前胃癌患者使用曲妥珠单抗主要根据HER2状态；IHC1+且ISH阳性患者与抗HER2治疗疗效的关系，值得进一步探索第63页/共89页ToGA试验设计

三期，随机化，开放，国际多中心研究筛选3807个，810个HER2阳性（22.1%）HER2阳性进展期胃癌病人（n=584）5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗（n=290）5-FU或卡培他滨+顺铂（n=290）RBangetal.Abstract4556.ASCO2009HER2阳性晚期胃癌降低了26％的死亡风险延长了近3个月的OS第64页/共89页曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌：一项来自德国的非干预性观察性研究(HERMES)GeneralPosterSessionTRASTUZUMAB(TRA)INCOMBINATIONWITHDIFFERENTFIRST-LINECHEMOTHERAPIESFORTREATMENTOFHER2-POSITIVEMETASTATICGASTRICORGASTROESOPHAGEALJUNCTIONCANCER(MGC):FINDINGSFROMTHEGERMANNONINTERVENTIONALOBSERVATIONALSTUDYHERMES.

S.HEGEWISCH-BECKER,E.MOORAHREND,ETCHegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065第65页/共89页曲妥珠单抗联合不同化疗方案比例方案n（%）+5-FU+顺铂28（17）+5-FU+顺铂+亚叶酸28（17）+5-FU+多西他赛+奥沙利铂15（9）+5-FU+奥沙利铂+亚叶酸12（7）+卡培他滨11（7）+卡培他滨+顺铂8（5）+5-FU+顺铂+多西他赛7（4）其他联合方案48（29）曲妥珠单抗（单药治疗）8（5）Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065第66页/共89页HERMES研究小结曲妥珠单抗联合不同化疗方案临床常规一线治疗HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌是安全、有效的；尽管本研究大多数患者未采用含铂类方案治疗，但mPFS为6.9月，与ToGA试验数据（mPFS6.7月）大致相当；曲妥珠单抗是HER-2阳性胃癌的标准治疗，是得到德国S-3标准支持的。Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065第67页/共89页抗HER2小分子TKI（Lapatinib）治疗胃癌：失败第68页/共89页抗EGFR单抗在胃癌治疗中无效Cetuximab:EXPAND[1]XPvsXP+cetuximabCompleted,n=870

(endpoint:PFS)Panitumumab:REAL3[2]EOXvsEOX+panitumumabEGFR1.ClinicalT.NCT00678535.2.WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.2项结果：均为阴性第69页/共89页mTOR抑制剂在晚期胃癌的2、3线治疗中无效第70页/共89页Ramucirumab:抗VEGFR2抗体作用机制生存血管通透性转移增殖第71页/共89页比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究：RAINBOWWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.2014ASCOGI第72页/共89页RAINBOW：研究设计主要入组标准：组织学或细胞学确认的胃癌/GEJ腺癌一线铂类/FU蒽环类治疗期间疾病进展或末次一线治疗4个月内疾病进展ECOGPS0-1足够肝肾、造血、凝血功能全球27个国家/地区、170个研究中心参与筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP(<6vs.6个月)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学主要排除标准：既往接受抗血管生成药物治疗随机前6个月内发生消化道穿孔和/或瘘随机前3个月内发生明显的消化道出血随机前3个月内发生静脉血栓事件，或随机前6个月内发生动脉血栓事件WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.统计学：基于假设HR=0.75，90%的效力，需要510个事件，663例患者预计研究组和对照组的中位OS分别为9.33个月和7.0个月2010年12月-2012年9月间共入组665例患者主要分析：分层log-rank检验，双侧ἁ=0.05第73页/共89页RAINBOW：较紫杉醇显著延长OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月，6月中位72%，12月中位40%PBO+PTXn=335mOS=7.36个月，6月中位57%，12月中位30%ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间

(月)第74页/共89页RAINBOW：RAM联合紫杉醇方案PFS和ORR显著获益WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.04812162226101418200.00.81.0PFS时间(月)HR=0.63595%CI:0.536-0.752分层logrankP<0.0001RAM+PTX(n=330)PBO+PTX(n=335)中位PFS(月)