药物临床试验的伦理审查

药物临床试验的伦理审查第1页/共91页伦理委员会的操作规程第2页/共91页3伦理委员会的职责职责保护受试者的权利、安全和健康,GCP第8条：在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障……，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施独立的、称职的和及时的审查审查依据我国SFDA：《药物临床试验质量管理规范》世界医学会：《赫尔辛基宣言》CIOMS：《人体生物医学研究国际伦理指南》第3页/共91页4审查范围科学审查与伦理审查科学审查和伦理审查不可分割，涉及人类受试者的不科学的研究其本身就是不道德的初始审查与跟踪审查GCP第10条：试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施GCP第12条：定期审查临床试验进行中受试者的风险程度权力批准/不批准一项临床试验对批准的临床研究进行跟踪审查终止或暂停或中止已经批准的临床研究第4页/共91页5关于伦理委员会的独立性独立于机构/研究场所WHO伦理委员会操作指南：法定人数中至少有一名成员独立于机构/研究场所独立于申办者、研究者，不受其他不适当影响WHO生物医学研究审查伦理委员会操作指南的补充指导原则：伦理委员会的决定必须独立于申办者、研究者，并避免任何不适当影响赫尔辛基宣言13条：伦理委员会必须独立于研究者、申办者或不受其它不适当的影响国际医学科学组织委员会（CIOMS）人体生物医学研究国际伦理指南：独立于研究者和申办者并避免利益冲突第5页/共91页6ICHGCP关于伦理委员会的术语定义机构审查委员会，InstitutionalReviewBoard，IRB一个由医学、科学和非科学成员组成的独立团体(Anindependentbody)，其职责是通过对试验方案及其修订本、获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审查、批准、并进行跟踪审查，来保证试验受试者的权利、安全、健康受到保护独立的伦理委员会，IndependentEthicsCommittee，IEC一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立团体（机构的，地区的，国家的，或跨国的审查委员会）（Anindependentbody(areviewboardoracommittee,institutional,regional,national,orsupranational)

，其职责是保护试验受试者的权利、安全和健康，并通过对试验方案、研究者资格、设施、以及用于获取和签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出有益的建议，以对此种保护提供公众保证第6页/共91页7伦理委员会的组建原则伦理委员会的组建由所在机构/部门负责，提供必要的行政和财政支持伦理委员会的组成应保证其有能力对研究项目的所有伦理问题进行审查和评价应是多学科和多部门的，包括相关的科学技术专长，均衡的年龄和性别分布应保证其工作的公正性和独立性，避免利益冲突第7页/共91页8成员资格SDAGCP1999：从事非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员，至少由五人组成，并有不同性别的委员SFDAGCP2003：从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员筛选/招募、任命伦理委员会成员的程序负责任命的医疗机构候选人资格，成员选择（招募、推荐）任命方法：表决，直接任命；任命应避免利益冲突任期：任职期限，连任的规定（工作的连续性）、替换的程序（吸收新的观点和方法）、取消资格的程序、辞职的程序任命条件：同意公开他/她的完整姓名、职业和隶属关系；同意应要求公开审查工作报酬；利益冲突声明；保密承诺备案：向国家食品药品监督管理局备案（GCP第9条）第8页/共91页9法定人数人数成员半数加1，至少五人资格医药专业，非医药专业，外单位；不同性别不能完全由某一专业或某一种性别的人组成；至少应有一名成员的主要技术专长是非科学领域，并至少有一名成员独立于机构/研究场所（WHO伦理委员会操作指南）操作为保证法定到会人数中专业资格分布符合要求，伦理委员会各专业资格成员的人数可各在2名以上只有参会审阅和讨论的成员才可投票与研究项目有利益冲突的成员一般不应该参加方案的审查，必要时可以到会提供意见，但是不能参加投票GCP第11条：伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避第9页/共91页10独立顾问法规GCP第11条：（伦理委员会）因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票顾问资格可以是伦理或法律方面的、特定疾病或方法学的专家，也可以是社区、病人或特定利益团体的代表聘请方式特定项目聘请委任常任独立顾问授权范围就临床研究向伦理委员会提供专门意见，不参加投票第10页/共91页11伦理委员会成员的教育审查能力伦理委员会成员应能胜任其工作，以保证对研究进行充分和完全的审查初始培训和继续培训伦理委员会成员都必须接受有关的培训，并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期目标培训内容：生物医学研究有关的科学与伦理道德培训药物临床试验管理规范（GCP）伦理委员会标准操作规程临床研究主要问题的伦理审查准则培训方式内部培训，派出培训，参加继续教育项目第11页/共91页12办公室职责受理伦理审查申请材料会议日程安排，会议记录，决议通告档案管理经费管理年度工作总结，等行政人员主席/主任，秘书，辅助人员任命的程序，职责办公室必备条件办公条件：面积，电话，传真，网络档案管理条件主管部门行政和财政上的支持第12页/共91页13多中心临床试验的伦理审查体系组长单位审查对各中心“研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求”（GCP第12条）如何审查各中心的严重不良事件如何审查参加单位各自审查审查的及时性：时间拖延审查的一致性：协调各中心不同的审查意见，确保研究遵循同一版本的临床试验方案第13页/共91页14指导原则各中心间达成协议组长单位：审查研究的科学性和伦理性参加单位以会议审查/备案的方式，审查研究在本中心的可行性，包括基础设施，培训情况，以及伦理学考虑在当地的意义参加单位伦理委员会认为，为保护受试者而必须修改方案，应形成书面文件并报申办者和组长单位，供其考虑和做出相应的行动，以确保所有其他受试者都能得到保护，各地的研究都将有效发生严重不良事件，所在机构的伦理委员会应首先进行审查，并将审查意见通报申办者和其他参加单位伦理委员会参加单位伦理委员会应被授予充分的权力中止他们认为是不道德的研究参考文献：CIOMS《人体生物医学研究国际伦理指南》第14页/共91页15伦理审查的类别初始审查初始伦理审查申请跟踪审查按审查意见修正方案的再次送审修正方案伦理审查申请（年度/定期）跟踪审查报告严重不良事件报告研究者不依从/违反方案报告提前终止研究报告结题报告第15页/共91页16伦理审查的流程第16页/共91页17提交伦理审查申请/报告申请/报告的责任者主要研究者/申办者送审文件初始伦理审查申请申请表：项目、研究机构与人员、送审文件等信息申请报告：对该项研究主要伦理问题的考虑主要研究者专业履历临床研究方案（版本号/版本日期），病例报告表知情同意书、招募材料（版本号/版本日期）研究者手册其他伦理委员会对申请研究项目的重要决定管理机构对申请研究项目的重要决定第17页/共91页18受理责任者伦理委员会秘书受理程序形式审查送审文件是否齐全告知申请材料需补充的缺项，以及与审查日期有关的提交补充材料的截止日期受理通知（书面方式）项目、申请受理号、送审文件、预定审查日期、受理人与日期等信息第18页/共91页19处理责任者伦理委员会秘书处理程序决定审查方式会议审查：所有的伦理审查类别紧急会议审查：严重不良事件报告加快审查选择主审委员/独立顾问准备审查工作表安排会议日程、会议议程第19页/共91页20加快审查的条件不适用于新药临床试验初始伦理审查适用于不影响风险受益比的跟踪审查按审查意见修正方案的再次送审修正方案：较小修改，如错别字，后勤与行政管理不再对受试者产生风险的跟踪审查完成受试者纳入，所有受试者已经完成全部试验相关的干预，研究没有结题只是因为受试者的长期随访尚未开始受试者纳入研究进入数据总结分析阶段研究过程中没有产生附加风险的跟踪审查严重不良事件类型与程度在预期范围内，不影响风险受益比第20页/共91页21审查会议审查程序会议准备秘书确认申请材料齐全安排会议日程，主审委员预审，会前向委员送交审查资料会议程序申请者报告研究概况，并回答提问独立顾问可应邀与会或提供书面意见会议决定程序法定到会人数符合规定申请者、独立顾问离场，利益冲突委员回避充分讨论，尽可能达成一致参会委员以投票方式作出决定第21页/共91页22会议记录记录责任者：秘书会议笔记，会后整理会议记录，有条理的归纳记录会议讨论的问题和决定的内容批准会议记录的程序：主任委员审核签字；下次会议报告会议记录加快审查程序2位委员主审，主任委员确认并签署决定文件加快审查的意见为“不同意”，或2位委员的审查意见不一，则进入会议审查程序加快审查项目和审查意见应在下一次伦理审查会议上通报；如有委员质疑加快审查的合理性，则提交会议重新审查第22页/共91页23审查要点GCP第12条研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性（科学性、风险与受益）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当（招募，知情同意）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施（受试者的医疗保护）对试验方案提出的修正意见是否可接受（跟踪审查）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度（跟踪审查）第23页/共91页24审查要点WHO伦理委员会操作指南研究的科学设计与实施研究的风险与受益：不伤害知情同意：尊重招募受试者：公平受试者的医疗和保护受试者隐私的保护特殊疾病人群，或特定地区人群/族群的考虑研究结果的报告第24页/共91页25批准研究的标准风险与受益：与受试者的预期受益相比，或与合理预期可产生知识的重要性相比，对受试者的风险是合理的；研究对受试者的风险最小化知情同意：将从每一个受试者或其法定代理人获取知情同意，知情告之内容符合有关规定，同意备有相应文件证明招募受试者：受试者的选择是公平的必要时，批准研究的附加标准还应该包含：研究有充分的数据监查计划，以保证受试者的安全；有充分的规定保护受试者隐私和数据机密性；当部分受试者易于受到强制或不正当影响时，包括附加保护措施，以保证这些受试者的权利和健康。第25页/共91页26决定同意作必要的修正后同意需对研究方案做出较小修改或澄清作必要的修正后重审需就研究项目的重要问题（如方案设计）做进一步答疑或修改，或补充重要文件材料不同意终止或暂停已批准的研究第26页/共91页27传达决定伦理委员会审查意见/批件做决定的伦理委员会名称，决定日期和地点，审查意见/批件号研究项目信息：临床研究批件号，申办者，研究机构，研究者审查批准文件信息：方案、知情同意书、招募材料版本号与日期审查委员的信息：参加审查决定的委员姓名决定肯定性决定：跟踪审查的要求，伦理委员会联系方式条件性的决定：明确提出伦理委员会的要求，包括要求申请人补充材料或修改文件的建议和期限，申请重新审查的程序否定性决定：明确说明作出否定性决定的理由伦理委员会主任（或其他被授权人）签名，注明日期，盖章送达申请人：审查意见/批件原件与副本（红章）、委员签到表第27页/共91页28申请人签署责任声明，确认接受论理委员会提出的任何要求，以及需注意的事项：提交年度/定期跟踪审查报告的时限要求；修改方案、知情同意书和招募材料要报伦理委员会审查批准后执行；通报研究过程中的不良事件发生严重不良事件、违反方案情况应及时报告；暂停/终止研究应报告伦理委员会；研究完成后提交结题报告等第28页/共91页29文件与档案应建立文档并存档的文件：包括（但不限于）伦理委员会工作制度，人员职责伦理委员会标准操作规程伦理委员会委员的专业履历，任命文件研究者伦理审查申请指南临床研究项目的审查文件：伦理审查申请资料，受理通知书，审查工作表格，会议议程，伦理委员会会议签到表，投票单，会议记录，伦理委员会审查意见/批件，伦理审查申请人责任声明，跟踪审查材料，往来信件，研究完成、暂停或提前终止的报告伦理委员会经费收支记录伦理委员会成员培训计划，培训资料伦理委员会年度工作总结第29页/共91页30文档管理责任者：秘书职责：文件存档，办理借阅和返还手续保存期限：至少到研究结束后5年第30页/共91页31标准操作规程标准操作规程与指南的制定制定标准操作规程，制定临床试验主要伦理问题审查的技术指南伦理委员会的组织伦理委员会的组建，伦理审查的保密，利益冲突的管理，委员与工作人员的培训，独立顾问的选聘伦理审查的方式预审/主审，会议审查与紧急会议审查，加快审查伦理审查的流程伦理审查的申请，伦理审查的受理与处理，初始审查，跟踪审查会议议程与会议记录办公室管理处理受试者抱怨，沟通与交流，接受视察的准备文件与档案第31页/共91页临床研究主要伦理问题的审查第32页/共91页33临床研究的主要伦理学问题研究的科学设计与实施知情同意

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尊重：自主选择权风险与受益的评估

——不伤害：增加可能受益，减少潜在的风险招募受试者

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公正：研究的利益与负担的公平分配受试者的医疗和保护隐私和保密涉及弱势群体的研究特殊疾病人群，或特定地区人群/族群的考虑第33页/共91页341.研究的科学设计与实施研究依据研究必须符合公认的科学原理，并基于对科学文献和相关资料、充分的实验室研究和动物实验（如有必要）目标病证、效应指标、剂量、疗程等设计的依据研究设计样本量计算：用最少的受试者人数获得可靠结论的可能性应用对照组的理由受试者提前退出的标准，暂停或终止整个研究的标准对研究实施过程的监查规定，包括成立数据安全监查委员会研究实施与研究相适应的试验机构、医疗设施、实验室设备，研究者资格经验与时间报告和出版研究结果的方式第34页/共91页35对照的问题阳性对照的标准经过随机、盲法的临床试验，证明显著优于安慰剂的药物安慰剂对照意义当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果在很多情况下，除非是安慰剂对照，否则试验难以区分是有效干预、还是无效干预（它的分析灵敏度）伦理不可接受的情况如果使用安慰剂剥夺了对照组的受试者接受公认有效干预的权利，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可逆的，使用安慰剂显然是不道德的伦理可接受的情况当没有公认的有效的干预时赫尔辛基宣言的补充说明第35页/共91页36赫尔辛基宣言2000（第29节）新方法的益处、风险、负担和有效性都应当与现有最佳的预防、诊断和治疗方法作对比。这并不排除在目前没有有效的预防、诊断和治疗方法存在的研究中，使用安慰剂或无治疗作为对照赫尔辛基宣言2002年对第29节的补充说明出于令人信服的、科学合理的方法学上的理由，为判定一个预防、诊断或治疗方法的有效性或安全性时必需使用安慰剂对照。或者当研究的预防、诊断、或治疗方法用于一个较轻的病情，并且病人接受安慰剂不会有任何增加的严重或不可逆伤害的风险时赫尔辛基宣言2008年第32节新的干预方法的益处、风险、负担和有效性必须与目前已被证实最好的方法对照，除非下列情况目前没有已被证实的干预方法，可以使用安慰剂或不治疗具有令人信服的、科学合理的方法学上的理由，安慰剂对照判定一个干预方法的有效性或安全性，并且不会给受试者造成严重的、不可逆的伤害。必须十分注意避免滥用该选项。第36页/共91页37中药特点：多成分的混合物，至少部分成分性质不清多成分混合物假定混合物具有治疗优势，是因为其中未知成分可能会与已知成分以相加或协同方式结合，从而比单独使用已知成分更有效。因此，草药产品的评价不必试图将药物纯化至已知或单一化学成分质量标准难以控制中药制剂的质量，如何做到质量均一，可重复药材不同产地与批次的差异；污染物、掺杂物（来源植物），种植符合GAP，采收符合GWP生产符合GMP制剂质量标准有效成分，含量较大的标志性成分，化学指纹图谱第37页/共91页38中药特点：正式研究之前大量的人体使用经验中药制剂分类现代中药制剂（传统临床经验的利用受限）传统中药制剂针对传统疾病（可充分利用传统临床经验）针对现代疾病（传统临床经验的利用受限）临床经验与临床研究目标任务的一致性目标疾病的一致性目标效应指标的一致性临床医疗处方剂量与临床研究剂量的一致性第38页/共91页392.知情同意知情同意是人体生物医学研究的主要伦理要求之一知情同意反映了尊重个人的基本原则，保证了可能的受试者在理解研究性质的基础上自由选择是否参加研究的权力这种保证保护了所有的当事人：自主权得到尊重的受试者，和否则会面临法律危险的研究者伦理审查作为保护受试者权益的一项附加保护，知情同意书必须经过伦理委员会的审查这种审查对于保护能力受到限制不能给予充分知情同意的个体尤其重要，这些人包括儿童，严重智力或行为障碍的成年人，以及对医学的概念和技术不熟悉的人第39页/共91页40知情同意的文件信息的资料招募广告。不应提及政府监督管理部门，以及任何报酬研究简介，语句通俗易懂视听资料，如影碟知情同意书临床试验前需作筛选检查，收集生物标本，必须得到两种知情同意一种用于生物标本的收集和分析一种用于符合纳入标准后参加试验筛选时发现不合格（医学方面的原因）的研究对象，应给予有帮助的参考意见、任何必要的和有用的治疗、或推荐到其它部门就诊第40页/共91页41知情同意过程：完全告知，充分理解，自主选择知情同意不仅仅是一个必须签署的文件，而是一个发生在研究者和可能的受试者之间的教育过程开始于和一个可能的受试对象的初次接触向可能的受试对象告知信息，重复和解释回答他们提出的问题，并保证每个人理解每项程序给予每个人足够的时间考虑以做出决定，包括同家属或其他人商量的时间研究者获取他们的知情同意，并在这个过程中表现出对他们的尊严和自主权的尊重并继续贯穿于研究的整个过程：回答提问；重新获取同意审查研究者培训计划确认研究者对研究有充分了解，并能回答受试对象的提问主要研究者必须能及时响应（时间、联系方式、责任）受试者的要求并回答其提问第41页/共91页42知情同意审查要点：1.

完全告知知情告知的信息（FDA）试验目的，试验过程，受试者参加试验的预期占用时间，并明确告知所有试验性的研究措施（即非常规医疗所必须的）合理预期对受试者的所有风险和不适受试者和其他人的所有受益对受试者可能有益的相关备选治疗方案或疗法（如有）能识别受试者的记录的保密程度，并说明药监部门、伦理委员会、研究申请人可能会检查这些记录如果发生损伤时，是否提供任何补偿和/或相应治疗如果受试者有关于研究和研究受试者权利的问题，联系什么人，以及发生研究相关事件时，联系什么人说明参加试验是自愿的，拒绝参加、或在试验中随时退出都不会受到任何惩罚，也不会丧失受试者本应获得的任何利益第42页/共91页43必要时，知情同意书还应提供以下信息试验治疗或疗法可能对受试者、胚胎或胎儿（如果受试者怀孕或可能怀孕）具有当前无法预见的风险研究者可以未经受试者同意终止受试者参加的各种情况参加研究导致的受试者的额外花费受试者退出研究时有序终止研究的程序（当受试者的安全出现问题时，这点就特别重要）研究过程中产生的可能影响受试者继续参加研究决定的重大新发现将会提供给受试者参加研究的受试者数第43页/共91页44知情同意审查要点：2.

充分理解必须以适合个体理解水平的语言来表达医学技术专业术语应以大众能理解的方式表达受试者理解能力取决于个体的发育、智力和受教育程度与陈述方式有关如试验的流程、检查程序等的陈述是否明确、清晰与完整有重大风险的研究：帮助理解的措施使用视听资料和小册子帮助理解使用口头或书面测验来判断受试者是否充分理解了这些信息委派代表见证研究者与受试者之间的信息交流，并判断受试者的理解程度伦理审查非医药专业委员审查信息的语言表达邀请受试群体的代表（如儿童、临床病人）来审查知情同意书并指出他们不理解的部分第44页/共91页45理解的过程告知，重复，解释提问，解答讨论，思考时间GCP第14条：知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字。必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验。帮助理解的措施建议研究者在多个场合向受试者介绍信息与他们讨论其要点，鼓励受试者提问如有可能，在告知信息和要求签署同意书之间间隔一段时间在等待期间，可以鼓励可能的受试者与家庭成员、亲密朋友或信任的顾问讨论可能参加研究一事第45页/共91页46获得并证明知情同意过程的文字描述前言我们将邀请您参加一项＊＊药物的试验性治疗研究。在您决定是否参加这项研究之前，请尽可能仔细阅读以下内容，它可以帮助您了解该项研究以及为何要进行这项研究，研究的程序和期限，参加研究后可能给您带来的益处、风险和不适。如果您愿意，您也可以和您的亲属、朋友一起讨论，或者请您的医生给予解释，帮助您做出决定怎样获得更多的信息？您可以在任何时间提出有关本项研究的任何问题。您的医生将给您留下他/她的电话号码以便能回答您的问题如果在研究过程中有任何重要的新信息，可能影响您继续参加研究的意愿时，您的医生将会及时通知您GCP第14条:试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料第46页/共91页47现在该做什么？是否参加本项研究由您自己决定。您可以和您的家人或者朋友讨论后再做出决定在您做出参加研究的决定前，请尽可能向你的医生询问有关问题，直至您对本项研究完全理解请您保留这份资料受试者同意声明我已经阅读了上述有关本研究的介绍，而且有机会就此项研究与医生讨论并提出问题。我提出的所有问题都得到了满意的答复我知道参加本研究可能产生的风险和受益。我知晓参加研究是自愿的，我确认已有充足时间对此进行考虑，而且明白：我可以随时向医生咨询更多的信息我将获得一份经过签名并注明日期的知情同意书副本最后，我决定同意参加本项研究第47页/共91页48知情同意审查要点：3.

自主选择原则完全告知，充分理解的基础上，没有受到强迫、不正当影响或劝诱、或胁迫的情况下，自主做出决定伦理委员会可以要求一些形式的监查如委派代表在场观察或考虑由一个中立的第三方来获取知情同意，将强迫或不正当影响的可能性降到最低签署知情同意书并注明日期受试者或其法定代理人，执行知情同意过程的研究者应避免以口头同意、第三方见证的方式代替受试者或其法定代理人亲自签署的知情同意文件如果受试者不能以书面的方式表达同意，非书面的同意必须形成正式文件并成为证据（赫尔辛基宣言2008年第24节）第48页/共91页49调查和观察性研究二次利用在临床诊疗中收集的病历记录或获取的生物标本，免除知情同意的标准研究造成的风险极小病人的权利或利益不会受到侵犯他们的隐私和机密或匿名得到保证研究目的是重要的如规定需获取知情同意将使研究不可行最佳办法对于临床研究病历和生物标本的二次利用，应在最初的知情同意时预见到将来的研究计划，并请求同意医学院校附属医院告知所有新来病人，他们的病历档案可能会因研究目的被利用，给予患者同意或拒绝这种利用的机会第49页/共91页50重新获取知情同意背景知情同意不是一个独立的事件，而是一个过程。由于受试者一直保留退出研究的权利，他们的继续同意就是重要的长期研究项目伦理委员会应该意识到受试者经常忘记他们在参加研究，或难以区别研究措施与诊断和治疗措施长期研究项目，伦理委员会应该决定研究过程中定期寻求受试者知情同意的时间间隔研究的条件或程序发生实质性变化时发现试验药物非预期的风险，或严重的不良反应替代产品的新信息第50页/共91页51关于紧急情况下的知情同意在急诊条件下的研究，受试者不能给予同意。GCP第15条：在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者。但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意第51页/共91页52关于紧急情况下的知情同意急诊紧急医疗：出于同情使用研究性治疗应像研究一样事先获得伦理委员会的审查和批准特殊情况下，如果满足以下三个标准，医生可以在获得伦理委员会批准前出于同情使用研究性治疗一个病人处于生命垂危或严重伤害状况，需要紧急医疗有证据证明该研究性治疗可能有效并且没有其他可利用的、同样有效或更有效的疗法医生必须在一星期之内，书面向伦理委员会报告病例的详细情况和所采取行动的合理性并且有独立的医疗专业人员向伦理委员会书面证实，根据上述三条特定的标准，诊治医生使用研究性治疗的判断是合理的可能的情况下，该干预应设计为研究目的，评价其安全性和有效性，记录并报告结果（赫尔辛基宣言2008年第35节）第52页/共91页533.风险与受益原则：我国GCP第4条：力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害第5条：应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害风险与受益伦理审查的步骤风险的鉴别与评估确定风险是否在可能的范围内最小化预期受益的评估确定风险与受益比是合理的跟踪审查第53页/共91页54风险与受益伦理审查：1.

风险的鉴别与评估试验风险与治疗风险定义试验风险：由试验行为造成的治疗风险：即使不参加临床试验也将承受的风险如研究癫痫脑手术后对记忆的影响，脑手术为缓解癫痫症状属治疗风险，记忆测试属试验干预措施，伦理审查将只考虑记忆测试造成的风险审查只有试验风险才在伦理审查的考虑范围之内第54页/共91页55试验风险的种类身体伤害：医学试验通常包括轻微疼痛、不适、或侵入性医学方法的损伤，或药物副作用的伤害。这些伤害大部分是一过性的。评价新药或新的治疗方法的试验可能造成较大的风险，甚至引起严重的损伤或致残心理伤害：侵犯隐私或违反保密原则造成的心理伤害。谈及个人对敏感话题（如性偏好）的行为和态度引起受试者的紧张感，内疚，尴尬等社会伤害：侵犯隐私和违反保密原则可造成受试者在其公司或社会群体中难堪，被“贴上标签”，甚至失业。如参加HIV相关药物试验可以对受试者的工作、社会地位产生不利影响经济伤害：参与试验可导致受试者额外的花费。参与试验的任何预期费用都应在知情同意过程中讲明第55页/共91页56风险等级：最小风险试验预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险此类试验风险如不涉及危险性程序的非干预措施试验，如抽血，营养评估，行为调查，不使用镇静剂的影像学检查，试验标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等第56页/共91页57风险等级：低风险试验风险稍大于最小风险。发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加此类试验风险如低风险干预措施试验，其风险与临床实践中预期产生的风险相当，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，痰液诱导，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等非治疗性干预措施试验，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等涉及已知的可能有安全性问题的制剂，但获准在本适应症和人群使用的治疗性试验第57页/共91页58风险等级：中等度风险试验风险大于低风险，但概率不是非常高。发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖发作，支气管痉挛或感染）的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得其后果最小；严重伤害的可能性非常小到几乎没有此类试验风险如既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的可接受的治疗或干预相关风险的Ⅰ期或Ⅱ期试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等涉及弱势群体的低风险试验有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的试验第58页/共91页59风险等级：高风险试验风险大于中等度风险。发生严重而持续的、试验相关不良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性此类试验风险如涉及新的化学药品、药物或装置，但是在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验与试验性治疗相关的严重不良事件也同时可能由于病人潜在的疾病所引起涉及集成电路设备的植入基因治疗Ⅰ期试验，Ⅲ期多中心对照试验第59页/共91页60影响试验风险的因素受试人群特征是否涉及弱势群体，如儿童、孕妇、老年人、精神病人或神经系统损伤的病人、健康志愿者、囚犯等是否涉及少数民族的研究，基因治疗研究受试者的疾病状况，可使其对试验风险更敏感或更易受伤害如对一个血友病患者来说，采一次血样或拔一颗牙可造成重大的风险如果空气有污染或充满过敏原，户外锻炼对哮喘患者来说可能是危险的饮食的改变对糖尿病患者来说可能是危险的第60页/共91页61风险与受益伦理审查：2.

确定风险是否在可能范围内最小化原则：风险即使不可避免，也可以被减小或控制风险最小化设计：针对可能的风险制定相应的医疗对策排除对试验风险更敏感或更易受伤害个体或群体不良反应的处理方案与程序研究者应紧处理能力培训允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗紧急破盲机制研究者有权根据自己的判断终止试验的规定随机试验制定提前中止试验的标准数据与安全监察叠加试验设计（add-ondesign)第61页/共91页62风险与受益伦理审查：3.

预期受益的评估受试者的受益受试者通过参加研究接受对疾病的治疗、诊断或检查，从而缓解病症、或对所患病症取得更深刻的认识而受益受试者在研究期间将获得医生特别的监护和免费的医疗Ⅰ期、Ⅱa期临床试验，一般认为试验药物没有把握给受试者提供直接受益的前景作为激励或报答向参加研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿，不应被考虑为研究的“受益”社会的受益病人和健康受试者也可能同意参加与其所患病症无关，或虽与其所患病症有关但不提供任何诊断或治疗益处的研究尽管这种研究对受试者没有直接受益的前景，但增加了对人类生理和行为的认识而使整个社会受益伦理审查对人类受试者健康的考虑应优先于科学和社会的利益第62页/共91页63风险与受益伦理审查：4.

确定风险与受益比是合理的CIOMS对受试者有直接受益前景的研究与常规医疗可得到的替代方法相比：至少是同样有利的，风险相对于受试者预期的受益而言必须是合理的对受试者没有直接受益前景的研究风险应能被社会的预期受益（可概括为知识）所辩护并不限制充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究第63页/共91页64风险与受益伦理审查：5.

跟踪审查伦理委员会跟踪审查对决定风险与受益比是否变化，是否有与受试者风险相关的非预期发现，以及是否有应该提供给受试者的涉及风险和受益的新的信息都是必要的伦理委员会应该根据风险的程度决定跟踪审查的间隔时间，至少每年一次研究者定期报告研究进展是伦理委员会监督研究的有效手段。报告影响风险与受益比的重大发现主要是研究者的责任伦理委员会可以建立申述程序，允许受试者说明他们是否认为受到不公正对待，或是否感到风险比他们最初同意参加研究时更大第64页/共91页654.招募受试者招募方式尊重隐私的原则自愿参加的原则，避免强迫和不正当影响不可以夸大研究的潜在受益，不可以承诺受益不可以低估研究的预期风险不可以让受试者感到对研究负有义务伦理委员会一般不批准研究者本部门的志愿者或者研究者的学生参加临床试验，因为其中可能存在敏感的强制因素第65页/共91页66受试人群的选择公平的原则受益和负担公平分担：对所有受试者，不分群体和等级，其负担均不应超过其参加研究公平承担的负担。同样，任何人群都不应被剥夺其公平地获得研究利益，包括参加研究的直接受益，以及受益于研究所产生的新知识研究目的是否证明研究目标人群的选择是正当的研究的受益和负担是否在目标疾病人群中公平分配承担研究风险的特定受试者是否从研究获益受试者的选择是否“过度”保护了弱势群体受试者，从而剥夺了他们通过参加研究而获益的可能代表性的原则受试者的种族、年龄和性别分布是否合适，是否符合代表性原则第66页/共91页67激励补偿原则合理补偿避免过度劝诱可接受的补偿受试者可以得到与参加研究有关的交通和其他开支，包括收入损失的补偿没有从研究中直接受益的受试者也可由于参加研究带来的不便和花费的时间而被付给报酬或得到其它补偿所有的受试者都可以得到和研究无关的医疗服务和免费的治疗和检查不可接受的补偿给受试者钱或实物的报酬过大，或提供的医疗服务过多，可能诱使他们冒过度的风险，或不是根据他们自己的更佳判断而自愿参加第67页/共91页68补偿合理性的评估根据研究的复杂程度，占用受试者的时间，预期的风险、不适和不便，受试者参加研究的额外开支等，审查补偿数目是否合理根据特定的文化背景和被提供补偿人群的价值观进行评价，以确定补偿是否构成不适当影响是否只有贫困者同意参加，或具有良好医疗条件者是否也同意参加受试者参加试验是否完全知情，自主选择，没有受到误导或不正当影响，因为判断风险的可接受性以及权衡受益是个人的事情

当不能提供直接受益前景的研究干预措施，或治疗过程的风险超过最小风险，研究所涉及的各方（申办者、研究者和伦理委员会）应该谨慎地避免过度的物质利诱第68页/共91页695.受试者的医疗和保护研究人员资格，经验，是否有充分的时间参加审议中的临床研究因研究目的而不给予标准治疗的设计理由在研究过程中和研究后，为受试者提供的医疗保健对受试者提供的医疗监督和心理-社会的支持是否完备如果研究过程中受试者自愿退出时将采取的措施延长使用、紧急使用、和/或出于同情而使用研究产品的标准研究结束后，受试者可获得研究提示有益的药物或其他相关治疗的安排（DeclarationofHELSINKI

第14条）对受试者的任何费用支出的说明对受试者的补偿（包括金钱、服务、和/或礼物）由于参与研究造成受试者的损伤/残疾/死亡的补偿或治疗的规定保险和损害赔偿的安排第69页/共91页70GCP第25条：研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗第26条：研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施DeclarationofHELSINKI第3条：保护病人与研究受试者的健康是医生的职责第14条：方案应规定在研究结束后，受试者可获得研究提示有益的药物或其他相关治疗的安排第35条：在没有已被证实有效的干预或治疗无效的情况下，如果医生判断未被证实有效的干预可能挽救生命、恢复健康或缓解病情，经专家咨询与知情同意，可使用该干预。可能情况下，该干预应设计为研究目的，评价其安全性和有效性，记录并报告结果第70页/共91页71受伤害的受试者获得治疗和赔偿的问题原则受试者因参加研究而受到伤害，应保证其有权获得对这类伤害的免费医疗，以及经济或其它补助，作为对于造成的任何损伤、残疾或障碍的公正赔偿如果由于参加研究而死亡，他们的受赡养人有权得到赔偿受试者决不能被要求放弃获得赔偿的权力可获得赔偿和免费医疗的伤害类型，包括（但不限于）完全为实现非治疗性研究目的而执行研究程序或干预措施造成的意外伤害，受试者有无可争议的免费医疗和赔偿的权利药物试验早期阶段（Ⅰ期试验和Ⅱ期试验的早期），一般认为研究药物没有把握会给个体受试者提供直接受益的前景；因此，作为这种研究的受试者而变成残疾，通常应得到赔偿受试者的死亡或残疾是参加研究的直接后果，其受赡养人有获得物质补偿的权利第71页/共91页72通常可不给予赔偿和免费医疗的伤害类型研究性治疗、诊断或预防干预措施的预期不良反应，与标准医疗实践中公认的干预措施有关的不良反应种类、程度与发生率相同，并在知情同意书中告知，可以不给予受试者赔偿和免费医疗非预期的或不可预见的不良反应不能做出事先的决定，这类不良反应必须被假定为是可赔偿的受试者的医疗与保护（赫尔辛基宣言第30条的补充，2004）世界医学大会重申：在试验设计阶段，必须明确试验结束后受试者有权获得试验证明有益的预防、诊断和治疗方法，或获得其他适当的治疗方法试验方案必须描述试验后所获得的试验治疗安排或其他治疗方法，以便伦理委员会在审查中对此加以考虑第72页/共91页736.隐私与保密原则研究者必须采取安全措施，保护受试者研究数据的机密受试者应被告知，研究者保守机密的能力受到法律和其他规定的限制（传染病的报告，研究的监查、稽查与视察）安全性措施数据报告时隐藏可识别受试者身份的信息GCP第49条：临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上？限制接触机密信息的权限临床主管医生的责任有责任对病人的所有信息严格保密不应将任何可识别病人身份的信息公开给研究者，除非获得病人同意，或伦理委员会批准第73页/共91页747.涉及弱势群体的研究弱势群体的种类我国GCP无行为能力者儿童卫生部：涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）对于丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者（脆弱人群），包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者，应当予以特别保护第74页/共91页75定义（CIOMS）弱势群体是指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人，包括儿童，因为精神障碍而不能给予知情同意的人此外，当普通受试者出现以下属性时，也被认为是弱势群体受试者是等级群体中处于下级或从属地位的成员，如医学生，实验室的工作人员，制药公司的雇员，部队的士兵等随着年龄增长，老人越来越可能具有弱势群体的属性。如，他们可能处在公共福利机构照料之下，或有不同程度的痴呆疗养院的居民，接受生活福利费或社会援助的人，其他的贫民和失业者，急诊室的病人，少数民族，无家可归者，流浪汉，难民或被迫流离者，服刑人员，劳教人员，患不治之症的病人，无政治权利的人，以及不熟悉现代医疗概念的社会成员患有严重的、可能致残或致命疾病的人是高度弱势人群第75页/共91页76原则邀请弱势个体作为受试者需要特殊的理由，如果选择他们，必须切实履行保护他们权利和健康的措施临床研究纳入弱势群体受试者，伦理委员会需要确认满足以下标准以比弱势人群情况较好者为受试对象，研究不能同样很好地进行研究是否针对该弱势群体特有的疾病当研究对弱势群体受试者不提供直接受益可能，研究风险一般不得大于最小风险，除非伦理委员会批准可以比这个水平的风险略有增加当弱势群体受试者不能给予充分知情同意时，要获得其法定代理人的知情同意，可能情况下还应同时获得受试者本人的同意第76页/共91页77涉及儿童与未成年人的研究定义不满14周岁者是儿童，不满18周岁者是未成年人我国《民法通则》的规定，未成年人中不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由其法定代理人代理民事活动10周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人，可以进行与其年龄、智力相适应的民事活动，其他民事活动由其法定代理人代理，或者征得其法定代理人的同意16周岁以上的未成年人，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人第77页/共91页78儿童和未成年人的赞同应根据儿童和未成年人的发育和智力程度向其告知试验情况邀请具有阅读能力、能理解知情同意书的未成年人（10周岁以上）阅读知情同意书，必要时获得他们赞同的签名有直接受益前景的研究：即使有父母的许可，儿童故意反对参加研究应无例外地得到尊重，除非需要的治疗在研究以外的条件下不能获得，研究干预措施预示有治疗效果，并且没有令人满意的替代疗法没有直接受益前景的研究：不得在违背儿童与未成年人意愿的情况下对儿童与未成年人实施不提供直接受益前景的干预措施研究知情同意书的特殊要求同时向儿童与未成年人及其父母发出参加研究的邀请符合他们年龄和理解水平的语言必要时，同时要求儿童和未成年人及其父母或法定代理人的双份签名第78页/共91页79涉及精神障碍人群的研究定义精神障碍是各种精神或心理异常的总称，又称精神和行为障碍，或精神疾病大多数精神障碍的患者能够给予知情同意本文仅指那些没有能力给予充分知情同意或由于病情恶化变得暂时没有能力的精神障碍第79页/共91页80知情同意能力的判断被诊断为精神障碍的病人，也可能很好的理解作为志愿受试者是怎么回事，并能对参加与否表示同意和拒绝，单纯的精神障碍不应剥夺一个人行使同意参加研究的权利精神障碍患者被认为没有能力给予知情同意之前，应当有明确的证据表明其患有影响其推理或判断能力的严重精神障碍，或由于精神障碍病情恶化变得暂时没有能力知情同意能力的评估：伦理委员会可以要求由独立的、有资格的专家评估受试者给予知情同意的能力知情同意能力的定期再评估：精神障碍病人理解和决定能力可能会随着疾病的自然病程、治疗效果、药物的作用、全身健康状况、以及其它因素而波动；因此，知情同意能力应进行定期再评估具备给予知情同意能力的受试者绝对不可以在没有他本人同意的情况下将其纳入临床研究，应该在没有第三方参与的情况下让其自行决定参加与否第80页/共91页81代理知情同意对于精神障碍没有知情同意的能力或由于病情恶化变得暂时没有能力的患者，应该由其法定代理人代其行使知情同意权利公共福利机构的工作人员，即使是合法监护人，一般不被认为是代理知情同意的合适人选对已经由法院指令由公共福利机构托管的人员，纳入他们参加研究可能需要法律授权即使有法定代理人的“同意”，仍应尊重“能力低下者”本人的感觉和意愿第81页/共91页82涉及服刑、劳教人员的研究需要特殊考虑的问题该研究是针对服刑劳教人员所患的疾病，并且如果不选择服刑劳教人员为受试者，研究不能同样好地进行事先取得国家司法部门的批准伦理委员会至少有一位委员是服刑劳教人员代表，具备相应的工作背景和经验，如熟悉服刑劳教人员生活、心理的人员，如狱医最小风险的判断标准参照健康人群受试者的选择不受管教人员的干涉囚禁条件的改善并不显著影响他们对研究风险和受益的权衡假释或减刑事宜与服刑劳教人员是否参加研究没有关联特别保护受试者的隐私，防止对受试者造成伤害服刑时间的长短，充分考虑跟踪随访对他们的影响第82页/共91页83涉及特殊人群的研究：妇女妇女参加研究的必要性涉及人类受试者的临床研究应包括不同的性别，这样研究结果可以使得患有该疾病的所有人群都能受益，特别是妇女易患疾病的研究选择妇女作为受试者的条件详尽讨论研究对孕妇和胎儿的风险，是妇女做出参加临床研究理性决定的先决条件应以妊娠试验确认受试者未受孕，并在研究开始之前采取有效的避孕方法；如果由于法律的或宗教的原因，不能这