治疗充血性心力衰竭药物定稿

充血性心力衰竭

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病,

心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。概述目前一页\总数五十四页\编于二十一点Frank-Starling机制目前二页\总数五十四页\编于二十一点CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量

概述目前三页\总数五十四页\编于二十一点充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)心收缩力↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血概述目前四页\总数五十四页\编于二十一点药物的分类及作用环节概述正性肌力药扩血管药β受体阻断药RAS抑制药利尿药醛固酮拮抗药扩血管药目前五页\总数五十四页\编于二十一点

治疗CHF药物的分类1.抑制心脏重构：ACEI,ARB

醛固酮拮抗药2.正性肌力药物强心苷类：地高辛等

非苷类：1受体激动剂

PDE抑制剂3.减轻心肌负荷：血管扩张药，利尿药4.-受体阻断药概述目前六页\总数五十四页\编于二十一点强心苷类

cardiacglycosides

来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物临床常用的有地高辛(digoxin)洋地黄毒苷(digitoxin)毛花苷丙(cedilanide)目前七页\总数五十四页\编于二十一点目前八页\总数五十四页\编于二十一点甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）地高辛的化学结构

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD目前九页\总数五十四页\编于二十一点吸收：主要经小肠吸收，生物利用度为40%－90％。分布：体内分布广，能通过胎盘屏障，心肌地高辛浓度为血浆的10－30倍，骨骼肌中的浓度仅为心肌的一半。代谢与排泄：地高辛主要经肾排泄，消除半衰期为36－48h，其排泄速度受肾功能影响颇大。目前十页\总数五十四页\编于二十一点【作用和作用机制】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）目前十一页\总数五十四页\编于二十一点

正性肌力作用

心肌收缩敏捷而有力表现：（1）等张收缩：↑心肌缩短速度，使收缩期↓，舒张期↑（2）等长收缩：↑心肌收缩最大张力，↑张力上升速度（3）↑CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数↑特点：（1）直接↑心肌收缩性（2）对正常及CHF心脏均有作用（3）↑CHF心脏CO，不↑正常心脏CO

1.对心脏的作用目前十二页\总数五十四页\编于二十一点

心室功能曲线目前十三页\总数五十四页\编于二十一点强心苷药理作用正性肌力作用心肌收缩力增加心输出量解除动脉缺血解除静脉淤血心排空症状消失目前十四页\总数五十四页\编于二十一点

强心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交换↓

Cell内Na+短暂↑ Na+超负荷，Cell内失K+

↓ ↓↓

影响Na+-Ca2+

交换机制Ca2+超负荷异位节律点

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+内流↑ 后除极

Na+

内流↓，Ca2+外流↓ ↓

C内[Ca2+]i↑ 快速型心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease目前十五页\总数五十四页\编于二十一点1.对心脏的作用负性频率作用特点：明显减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量CO↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走N

大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善目前十六页\总数五十四页\编于二十一点1.对心脏的作用↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑

（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓

（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓目前十七页\总数五十四页\编于二十一点对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↑房室结ERP↑浦肯野纤维自律性

机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑

1.对心脏的作用与增加迷走神经活性有关目前十八页\总数五十四页\编于二十一点地高辛电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓ERP↓↓地高辛对心肌电生理的作用目前十九页\总数五十四页\编于二十一点⑤地高辛对心电图的影响治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导↓Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常目前二十页\总数五十四页\编于二十一点2.对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用目前二十一页\总数五十四页\编于二十一点3.对血管及肾脏的作用血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑肾脏作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿目前二十二页\总数五十四页\编于二十一点强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先天性心脏病：疗效良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期：效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效【临床应用】强心苷一、治疗CHF目前二十三页\总数五十四页\编于二十一点疗效CHF的类型疗效良好高血压病、心瓣膜病、先天性心脏病等引起的低输出量型CHF。疗效明显阵发性室上性心动过速、快速型房颤（首选）或房扑并发的CHF疗效较差继发于甲亢、严重贫血、肺原性心脏病、活动性心肌炎等（可致心肌能量合成障碍或贮存减少）的CHF

无效且不宜用缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄、大量心包积液等（心肌外机械因素）引起的CHF强心苷类药抗CHF的疗效评价目前二十四页\总数五十四页\编于二十一点

二、心律失常

1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓

2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓

3.阵发性室上性心动过速（现已少用)强心苷【临床应用】房扑房颤fff目前二十五页\总数五十四页\编于二十一点不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律

(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。缓慢型心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞目前二十六页\总数五十四页\编于二十一点〔中毒救治〕停药！！补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极利多卡因：室性心动过速和室颤阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓地高辛抗体Fab片段：极严重中毒目前二十七页\总数五十四页\编于二十一点

1.明确中毒症状，停药指征（心电图监测）

2.血药浓度监测地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药

3.注意药物相互作用【中毒预防措施】目前二十八页\总数五十四页\编于二十一点1.作用于循环系统的药：卡托普利、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降，血浆地高辛浓度增高50%以上。2.抗生素：抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度浓度增高40%以上。3.利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。药物相互作用目前二十九页\总数五十四页\编于二十一点给药方法经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（），经6-7d达到Css。目前三十页\总数五十四页\编于二十一点氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间!磷酸二酯酶抑制药目前三十一页\总数五十四页\编于二十一点目前三十二页\总数五十四页\编于二十一点利尿药(Diuretics)

1.药理作用

①↓血容量↓前负荷

②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.临床应用

轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯目前三十三页\总数五十四页\编于二十一点血管扩张药

特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人目前三十四页\总数五十四页\编于二十一点血管扩张药【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓、左室舒张末压↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。目前三十五页\总数五十四页\编于二十一点钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等作用。目前三十六页\总数五十四页\编于二十一点-Blocker【作用与作用机制】拮抗CHF时过高的交感神经活性

（HR、心肌收缩力、肾素分泌、

RAS）上调受体，抗心律失常

carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）目前三十七页\总数五十四页\编于二十一点

-受体阻断药

-受体阻断药治疗CHF的作用原理：1.抑制由于心输出量减少引起的交感神经兴奋作用

2.保护β受体，有利于受体上调3.

抗氧化作用和抗炎作用4.治疗心律失常，降低猝死发生率作用机制目前三十八页\总数五十四页\编于二十一点

-受体阻断药卡维地洛carvedilo美托洛尔metoprolol扩张型心肌病、缺血性心肌病的CHF疗效最好病情稳定Ⅱ~Ⅲ心力衰竭患者使用急性CHF忌用/伴低血压、心动过缓忌用/为什么？推荐与利尿剂、ACEI、地高辛合用临床应用目前三十九页\总数五十四页\编于二十一点

-受体阻断药注意事项1.适应症：扩张型心肌病伴心衰、冠心病心绞痛伴心衰、风心病心衰伴交感神经亢进2.禁忌症：严重心衰、窦性心动过缓、病窦综合症、高度房室传导阻滞、支气管哮喘3.常规强心、利尿、扩血管基础上小剂量试用，注意观察血流动力学变化目前四十页\总数五十四页\编于二十一点【临床应用】

以NYHA心功能分类Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。

注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突然停药-Blocker目前四十一页\总数五十四页\编于二十一点

ACE抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用机制]抑制ACE的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构目前四十二页\总数五十四页\编于二十一点效应AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯—AT1受体拮抗药——缓激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长目前四十三页\总数五十四页\编于二十一点ACEI逆转重构肥厚的机制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖

目前四十四页\总数五十四页\编于二十一点AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）目前四十五页\总数五十四页\编于二十一点血管紧张素转化酶(ACE)抑制药临床应用与评价长期应用可缓解症状，提高运动耐力，改进生活质量，又降低CHF患者的死亡率，是治疗CHF的基础药物目前四十六页\总数五十四页\编于二十一点血管紧张素转化酶(ACE)抑制药使用原则1.左室收缩功能不全病人不论有无症状，治疗均能获益2.让病人知晓其作用，部分病人咳嗽随时间延长可能耐受3.部分病人心衰缓解不明显，但仍可延缓病情发展，延长寿命4.应从小剂量开始，逐渐增加剂量，疗效一般在用药1～2月后才显现目前四十七页\总数五十四页\编于二十一点醛固酮拮抗药：螺内酯醛固酮在心衰时的影响：参与心脏重构过程（醛固酮受体介导）引起水、钠潴留加强NA对心肌细胞作用心肌细胞兴奋性和收缩性增高螺内酯临床研究证据：降低CHF病死率目前四十八页\总数五十四页\编于二十一点⒈对CHF合并无症状性心律失常，不主张常规使用抗心律失