氨磺必利临床应用1

氨磺必利治疗精神分裂症的药理及临床应用第四军医大学西京医院心身科谭庆荣教授主任医师目前一页\总数五十九页\编于十点精神分裂症-一种慢性进展性疾病是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂；精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能102030405060好功能精神病理学差年龄(年)病前期前驱期进展期稳定期

复发目前二页\总数五十九页\编于十点阳性症状阴性症状焦虑/抑郁攻击/敌意认知缺陷StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)临床表现目前三页\总数五十九页\编于十点精神分裂症-神经病理学一种神经退行性变性疾病目前四页\总数五十九页\编于十点痊愈,社会功能良好恶化、衰退多数症状残留,社会功能损害1/41/41/41/4少数症状残留,社会功能较好精神分裂症的转归中国精神分裂症防治指南目前五页\总数五十九页\编于十点药物治疗是主要手段全病程治疗是基本理念以回归社会，全面康复为最终目标精神分裂的治疗目前六页\总数五十九页\编于十点抗精神病药物的发展第二代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体20-60%阻断5-HT2受体85-90%第一代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体70-90%阻断5-HT2受体几乎没有氯丙嗪时代百花齐放经典抗精神病药物非经典抗精神病药物目前七页\总数五十九页\编于十点典型和非典型药物的比较典型抗精神病药物退缩冷漠缺乏社交缺乏动力对阳性症状有效对阳性症状有效对阴性症状有效非典型抗精神病药物“阴性”症状依然存在表现出与社会疏远社交融合度提高目前八页\总数五十九页\编于十点氨磺必利-一种新型抗精神病药物目前九页\总数五十九页\编于十点

氨磺必利的独特作用机制

氨磺必利是一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，具有独一无二的治疗作用低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状目前十页\总数五十九页\编于十点氨磺必利的独特作用机制氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受体亚型。与其它各种抗精分药物不同，氨磺必利对5-HT受体、NE受体、H受体亚型、M受体和sigma受体有较低的亲和力。D2/D3AmsulprideD2/D35HT2FromRichelson,1996;

Schoemakeretal.,1997;

Seegeretal.,1995Antipsychoticdrugs:relativeaffinities,invitro

药理作用特点：1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗目前十一页\总数五十九页\编于十点氨磺必利的独特作用机制受体亚型氨磺必利氟哌啶醇氯氮平奥氮平利培酮DAID1-++++-D5-++NNDAIID2+++++++++++D3++++++N++D4-++++++++5-HT2A-+++++++++++5-HT2C--+++++++5-HT3--++-Apha-1-+++++++++++Apha-2--++-+++H1--+++++++++M--++++-Singmasite-+++-N+SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etJPharmacolExpTher,1997,280(1):83

CudennecA,FageD,BenavidesJ,etal.BrainRec,1997,768(1-2):257TrichardC,Paillere-MartinotML.Attar-LevyD,etal.AmJPsychiatry,1998,155(4):505目前十二页\总数五十九页\编于十点氨磺必利的独特作用机制

生理情况下:多巴胺与两种多巴胺能受体结合。氨磺必利进入体内低剂量时以阻断D3/D2突触前受体为主;高剂量时主要阻断突触后受体，使多巴胺结合位点减少。药理作用特点：2.双重多巴胺能受体阻断目前十三页\总数五十九页\编于十点氨磺必利的独特作用机制动物体内实验人体研究药理作用特点：3.对边缘系统有高度选择性纹状体边缘系统1020304050[1]ED50对D2/D3受体结合数值（mg/Kg）

[2]SPET扫描，对健康志愿者和服用氨磺必利治疗的精分患者在纹状体、丘脑和颞叶皮层的D2/D3结合123I标记多巴胺受体亲和剂的浓度对比[1]SchoemakerH.ClaustreY.FageD,etal..JPharmacolExpThen1997，280(1):83[2]RodrigoA.Bressan,M.D.,Ph.D.,KjellErlandsson,Ph.D.,et,AmJPsychiatry160:1413-1420,August2003目前十四页\总数五十九页\编于十点氨磺必利临床应用

[适应症]:精神分裂症。

[用法用量]:急性期阳性症状为主400mg,qd/bid阴性症状为主100mg/d目前十五页\总数五十九页\编于十点剂量选择0100200300400500600700800900028天56天低剂量组中剂量组高剂量组平均德国剂量调整研究（n=811）Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性=1:1

低剂量组，<399mg,n=146,17.9%中剂量组，400-799mg,n=390,48.1%高剂量组，>800mg,n=207,25.5%LindenM,ScheelT,XaverEichF.337:HumPsychopharmacol.2004Mar;19(2):111-9..目前十六页\总数五十九页\编于十点剂量调整NussP,HummerM,TessterC.TherClinRiskManag.2007Mar;3(1):3-11.1008060402020040060080010001200氨磺必利剂量（mg/d）纹状体D2受体占有率（%）目前十七页\总数五十九页\编于十点71421

283542(天）0-5-10-15-20-25P=NS急性期：

MöllerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利800mg/天,N-95氟哌啶醇20mg/天,N=96BPRS减分平均值一项为期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究目前十八页\总数五十九页\编于十点急性期

MöllerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利n=94800mg氟哌啶醇n=9420mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子PANSS阳性PANSS阴性氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分7.5＊＊5.1氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟哌啶醇组（37%vs24%)目前十九页\总数五十九页\编于十点CGI评分有效率比较p=0.0141007550250氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2评分有效率（%）MöllerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.2000;400:17-22.

6244目前二十页\总数五十九页\编于十点急性期*P<0.05versusA100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H20A1000Ri8F25A800BPRA总分变化平均值（基线到终点）4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）Puechetal.MÖlleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.2001Nov-Dec;29(6):451-66n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药物治疗精神分裂症的比较研究目前二十一页\总数五十九页\编于十点急性期*P=0.01vsA100**p<0.05vsH2080706050403020100CGI评分改善有效率%4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800**H20A1000Ri8F25A800Puechetal.MÖlleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.2001Nov-Dec;29(6):451-66目前二十二页\总数五十九页\编于十点急性期76534210p<0.05p<0.05p<0.05NS氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮BPRS焦虑抑郁评分平均减分值氨璜必利在急性精分情感症状的效果MöllerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.2000;400:17-22.

目前二十三页\总数五十九页\编于十点长期治疗200-800mg/day5-20my/dayBurnsT,BaleR.

JIntMedRes.2001Nov-Dec;29(6):451-66一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究目前二十四页\总数五十九页\编于十点长期治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.2002;18Suppl3:s18-22.BPRS总分随访变化目前二十五页\总数五十九页\编于十点长期治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.2002;18Suppl3:s18-22.因无效和失访脱落率比较目前二十六页\总数五十九页\编于十点长期治疗LecrubierY.CurrMedResOpin.2002;18Suppl3:s18-22.PANSS阴性症状评分变化目前二十七页\总数五十九页\编于十点阴性症状优势阶段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999n=242男：女=16：9Age=34.7安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p<0.04P<0.001SANS总分SAPA总分BPRS总分MADRS总分＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3＊＊＊＊一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效目前二十八页\总数五十九页\编于十点阴性症状优势阶段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999051015202530285684(天)SANA总分平均减分值P<0.01P<0.001安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊目前二十九页\总数五十九页\编于十点阴性症状优势阶段p<0.0002p<0.0002p<0.0007p<0.005p<0.02706050403020100SANS评分平均变化（%）氨璜必利，100mg(n=69)安慰剂（n=71）LooH,Poirier-LittreMF,TheronM,ReinW,FleurotO.BrJPsychiatry.1997Jan;170:18-22.情感冷漠失语兴趣缺失注意力障碍缺乏反应/情感淡漠目前三十页\总数五十九页\编于十点阴性症状优势阶段StorosumJG,ElferinkAJ,vanZwietenBJ,vanStrikR,HoogendijkWJ,BroekmansAW.

SchizophrBull.2002;28(2):193-201.

目前三十一页\总数五十九页\编于十点阴性症状优势阶段氨磺必利低剂量对阴性症状的改善是独立于阳性症状的改善提供了对阳性症状加重的保护Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999目前三十二页\总数五十九页\编于十点荟萃分析

采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.2004Mar;7Suppl1:S15-20.目前三十三页\总数五十九页\编于十点荟萃分析

氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物对阴性症状作用的荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.2004Mar;7Suppl1:S15-20.目前三十四页\总数五十九页\编于十点荟萃分析

氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.2004Mar;7Suppl1:S15-20.目前三十五页\总数五十九页\编于十点不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.2001;61(14):2123-50.氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-30（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p<0.01vs氨璜必利目前三十六页\总数五十九页\编于十点不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.2001;61(14):2123-50.约87%的治疗量<300mg/d目前三十七页\总数五十九页\编于十点EPSEPS发生率11.CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-182.ColonnaL,SsleemP,Dondey-NouvelL,ReinW.IntClinPsychopharmacol.2000Jan;15(1):13-22.

n=579氨磺必利600-800mgn=214氟哌啶醇15-25mg*p<0.0115%*31%n=370氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇5-20mg*p<0.0113%*28%EPS发生率2EPS发生率1目前三十八页\总数五十九页\编于十点EPS长期治疗对锥体外系的影响基线n=370终点n=118变化P值SAS评分±SD氨磺必利0.35±0.500.24±0.410.11±0.43P=0.0001氟哌啶醇0.42±0.560.65±0.71-0.22±0.66BAS(%无静坐不能病人比例a)氨磺必利,n9092-P<0.0001氟哌啶醇,n8479-AIMS总分±SD氨磺必利2.4±4.71.8±4.00.6±3.9P<0.014氟哌啶醇2.8±5.03.0±4.8-0.2±4.7a无静坐不能或可疑静坐不能BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.2001Nov-Dec;29(6):451-66目前三十九页\总数五十九页\编于十点内分泌问题及性功能障碍CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-18CurranMP,PerryCM.Drugs.2001;61(14):2123-50.4%1%6%泌乳4%4%0%闭经1%2%5%*性功能障碍N=579氨磺必利600-800mgN=214氟哌啶醇15-25mgN=113利培酮8mg和安慰剂对比P=NS和安慰剂对比P<0.05*******************？？？可能的解释是氨璜必利组的应用时间较长，平均125天vs氟哌啶醇47天目前四十页\总数五十九页\编于十点心脏安全性500450400350300未治疗治疗后氨磺必利奥氮平氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（400mg/d），奥氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治疗达到稳定状态时的前后平均QTc间期（±SD）。AgelinkMW,MajewskiT,WurthmannC,LukasK,UllrichH,LinkaT,KlieserE.

JClinPsychopharmacol.2001Feb;21(1):8-13.目前四十一页\总数五十九页\编于十点达到稳定状态时QTc间期的平均变化

硫利达嗪

齐哌西酮

奎硫平利培酮奥氮平氟哌啶醇Adaptedfrom:PfizerInc.StudyReportofZiprasidoneClinicalPharmacolgyProtocol.Rockville,Maryland:FDACenterforDrugEvaluationandResearchDivisionofCardiorenalDrugProductsConsultation;June14,2000.MossAJ,AmericanJournalofCardiology1993;72(6):23B-25B.WinstonW.Shen,M.D./12-200140-35-30-25-20-15-10-5-0-35.8

20.614.510.06.44.7毫秒目前四十二页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢00.41.4p=0.026*体重从基线的平均变化（kg）氨璜必利800mg(n=114)利培酮8mg(n=110)LecrubierY.CurrMedResOpin.2002;18Suppl3:s18-22.目前四十三页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢654321081428425690120150180天体重增加（kg）氨磺必利组，n=198,200-800mg/d奥氮平组,n=188,5-50mg/d超过6个月的治疗，体重变化的平均值显现出非常显著的不同P=0.0004PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.2007May;22(3):145-52.

目前四十四页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢奥氮平（mg/d）氨璜必利(mg/d)基线98±2299±272个月104±2396±296个月103±3296±25基线，2个月，6个月的平均空腹血糖值PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.2007May;22(3):145-52.

目前四十五页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢奥氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBG±SD(mg/dl)n平均FBG±SD(mg/dl)<25810.56±23.383-2.72±21.825-30499.16±35.957-5.23±28.6>30247.69±34.8207.52±29.1PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.2007May;22(3):145-52.

在6个月的研究中，不同BMI，空腹血糖值的变化目前四十六页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢1.AllisonDB,MentoreJL,HeoM,ChandlerLP,CappelleriJC,lnfanteMC,WeidenPJ(1999).AmJPsychiatry156:1686-16962.LeuchtS,WagenpfeilS,HamannJ,KisslingW.

Psychopharmacology(Berl).2004Apr;173(1-2):112-5.

一个综合研究：使用治疗剂量治疗10周时，相对基线体重增长变化143210氨磺必利(50-1200mg)氨磺必利(>400mg)10周氨磺必利(>400mg)1年n=1392n=874n=548一个德国随机对照试验2

结论：1.体重变化与剂量无关

2.低体重变化95%CIforweightchange(Kg)目前四十七页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢齐拉西酮氟奋乃静氨磺必利氟哌啶醇利培酮氯丙嗪舍吲哚硫利哒嗪奥氮平氯氮平0123450.040.340.81.082.12.582.95体重增加（kg）LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.2004Mar;7Suppl1:S15-20.目前四十八页\总数五十九页\编于十点体重及糖脂代谢氯氮平奥氮平奎硫平利培酮氨磺必利阿立哌唑齐拉西酮体重增加及糖脂代谢风险非典型抗精神病药的代谢相关问题：07年比利时代谢会议共识

DeNayerA,DeHertM,ScheenA,VanGaalL,PeuskensJ.

Encephale.2007Mar-Apr;33(2):197-202.目前四十九页\总数五十九页\编于十点社会功能和生活质量目前五十页\总数五十九页\编于十点社会功能和生活质量A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleemP,OliéJP,LooH.

IntClinPsychopharmacol.2002Jan;17(1):1-8目前五十一页\总数五十九页\编于十点和奥氮平对比为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验。MortimerA,MartinS,LôoH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.2004Mar;19(2):63-9.

目前五十二页\总数五十九页\编于十点和奥氮平对比200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在体重上显示了非常显著的统计学差异*P<0.0001MortimerA,MartinS,LôoH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.2004Mar;19(2):63-9.

目前五十三页\总数五十九页\编于十点和利培酮对比为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157目前五十四页\总数五十九页\编于十点氨磺必利临床应用急性期初始剂量=足量：800mg/d(对住院病人可加至1200mg/d)初始剂量：400mg/d,200mg/d滴定，至足