内科学教学课件：动脉粥样硬化

动脉粥样硬化

ATHEROSCLEROSIS

2023/4/272教学重点AS的危险因素AS的发生机制脂质浸入学说损伤反应学说AS的病理改变AS的药物治疗控制危险因素调脂治疗2023/4/273

定义：动脉粥样硬化→动脉管壁增厚变硬、失去弹性和血管腔缩小动脉粥样硬化（atherosclerosis）2023/4/274AS:AGlobalDisease

全身性疾病一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死2023/4/275AS:AGlobalDisease

全球性疾病

发达国家AS所致的CVD早已成为危害健康的头号杀手。1998年我国AS所致CVD占死亡原因的第一或第二位。人群冠心病及脑血管病年死亡率分别为28/10万，138/10万，分别居CVD死亡第2位和第1位。随着国人生活方式的改变、人群BP、BMI、CH升高，AS所致的CVD发病率及病死率还将迅速增高。2023/4/276病因和发病情况多病因的疾病危险因素RISKFACTORS

2023/4/277AS的危险因素

血脂异常高血压吸烟糖尿病及糖耐量异常年龄与性别遗传因素超重与肥胖缺少活动西方饮食方式A型性格2023/4/278AS新近发现的危险因素

血中同型半胱氨酸增高胰岛素抵抗增强血中纤维蛋白原及一些凝血因子增高病毒、衣原体感染2023/4/2792006年卫生部统计90年起我国心脑血管疾病死亡率和死亡构成比持续居首位，目前已占全国总死亡人数约40％，而且在持续增加。动脉粥样硬化性疾病特点发生发展缓慢在儿童时期就已经存在首次发病就有致死致残的高风险2023/4/2710AS危险因素—血脂异常

流行病学CH=200-239mg/dl,CHD发病率增高2倍，CH240mg/dl,CHD发病率增高3倍。CH每增加1%，CHD增加2%，反之亦然。长期控制CH/LDL-C在合适的水平，可预防动脉粥样硬化[1级预防]、可稳定或减少动脉粥样斑块进展、降低病死率[2级预防]。好、坏血脂坏血脂：LDL-C、CH、TG、VLDL、apo-B、Lp(a)好血脂：HDL-C、apo-A2023/4/2711AS危险因素—高血压

流行性学高血压患者与同龄、性别匹配者相比，其AS发病较早、较重，总发病率高3-4倍。国外调查：BPS每降10-14mmHg和BPD每降5-6mmHg，CS减1/5、IHD减1/6。我国调查：BPS每降9mmHg、BPD每降4mmHg，CS减少36%、IHD减30%、CVE减34%。危害机制高血压可引起内皮损伤和/或功能障碍，脂质通入增加。与高血压发病有关RAS、NES等也可改变动脉壁的代谢，导致血管内皮损伤、血小板和单核细胞粘附等变化。血压能直接影响动脉壁结缔组织代谢。并存的X综合征共同促使AS的快速发生与发展。

2023/4/2712AS危险因素-吸烟

流行病学我国男性吸烟率占65%，女性占7%。吸与不吸烟者比较，AS发病率、病死率增加2－6倍，CHD发病率增加2倍，ICS发病率增高1倍，总病死率升高21%。被动吸烟危害机制吸烟可使血Co-Hb浓度增高，使机体产生低氧效应，血管内皮收缩,通透性增高，内皮损伤。大量吸烟可使LDL易于氧化并降低HDL水平；烟内含有一种糖蛋白，可激活某些致突变物质，引起血管壁平滑肌细胞增生。可以增强血小板聚集功能，升高血中儿茶酚胺浓度。2023/4/2713AS危险因素-糖尿病和糖耐量异常流行病学DM患者10年AS危险性20%.DM=AS=CAD危害机制DM患者血脂紊乱:HDL降低，TG及VLDL明显升高(糖脂病）；DM患者体内处于氧化应激状态，促使LDL氧化；高血糖可引起LDL非酶促糖基化及高TG，后者可产生sLDL。高血糖也可引起内皮细胞蛋白非酶促糖基化，不仅损伤内皮细胞，而且促进中层SMC向内膜迁移，促使脂质沉积于血管壁。ⅡDM常伴有IR及高胰岛素血症，后者可促使SMC增生，CH合成增多，TG水平升高，HDL降低。2023/4/2714AS危险因素-年龄与性别

AS的发生随年龄的增长而增加，40岁以上多见，年轻人也有，但病变程度、进展与年龄并非完全平行。随年龄的增长，接触致动脉粥样硬化因素的机会相对增多，加之动脉壁自身的增龄性改变，有助于脂质沉积在内膜。女性在绝经期之前AS的发病率低于同龄组男性，而绝经期后这种差别即不复存在。有研究证明，育龄女性血浆总胆固醇和LDL较同龄男性为低，而HDL较同龄男性为高，但绝经期后则相反。由于雌性激素能影响脂类代谢，降低血胆固醇水平。2023/4/2715AS危险因素-遗传因素据家族谱系调查，冠心病患者亲属的死亡率比对照组亲属高7倍。早发冠心病：脂蛋白代谢和运输障碍的遗传性病如家族性高胆固醇血症、家族性高甘油三酯血症等、高同型半胱氨酸血症等。近年分子遗传学研究证明：基因突变或DNA的多态性可影响载脂蛋白ApoA、ApoB、ApoE和LDL受体水平，导致严重和/或早发性AS。2023/4/2716AS的发病机制

PATHOGENESIS脂质浸润学说血栓形成学说平滑肌细胞克隆学说内皮损伤反应学说脂质浸润学说高血脂使内皮细胞损伤或功能紊乱，内膜通透性增高；脂蛋白通过通透性增加的内皮细胞等途径侵入SES并被氧化；OX-LDL、MCP-1、生长因子对巨噬细胞有趋化作用、使之进入SES；巨噬细胞通过清道夫受体摄取OX-LDL、形成FC；血管壁中层SMC在生长因子作用下增生、游走、表型转变、摄取OX-LDL、形成FC。摄取大量有毒OX-LDL的FC发生坏死，形成胞外脂核；SMC大量增生并产生外基质，如此遂形成粥样斑块。O2OHLDLGF/MCP-1SESMCECFCSMCIEL

MPOX-LDL2023/4/2718ox-LDL在AS发生中的作用ox-LDL具细胞毒作用：内皮通透性增高，功能障碍及结构损伤。ox-LDL具有趋化作用：使单核细胞进入内皮下间隙。ox-LDL促进表型转化：使血管平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转化，并有促使血管平滑肌细胞迁移和游走作用。ox-LDL诱导细胞增殖：可诱发一系列与细胞增殖原癌基因sis、jun和ras表达。2023/4/2719清道夫受体在AS发生中的作用广泛表达：除单核-巨噬细胞在体内、体外均有清道夫受体表达外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。配体多样性：主要是各种修饰的LDL尤其是ox-LDL与LDL受体不同：该受体与LDL受体的不同之处在于不能识别天然LDL，而且当细胞内胆固醇堆积时，不会出现受体下调。作用：介导脂质进入单核-巨噬细胞及血管平滑肌细胞，形成泡沫细胞。2023/4/2720内皮损伤反应学说

许多因素如机械、化学（LDL、CH、过氧化脂质）、免疫、生物（细菌毒素和病毒）能引起内皮损伤。损伤的内皮通透性增加并分泌生长因子及趋化因子，吸引单核细胞粘附于内皮并进入SES，吸引SMC从中层移入内膜下，吸引血小板粘附于内皮。单核细胞、SMC及PLT激活。2023/4/2721内皮损伤反应学说单核细胞及中层SMC摄取脂质，形成FC及脂纹。内皮细胞、血小板、单核细胞及SMC合成和释放四种生长因子：PDGF、bFGF、EGF样因子和TGF-。PDGF和FGF刺激SMC和成纤维细胞的增生及结缔组织形成。TGF-刺激结缔组织形成。早期AS形成与发展。2023/4/2722内皮损伤反应学说摄取大量有毒OX-LDL的FC发生坏死，形成胞外脂核；SMC在生长因子的作用下，大量增生并产生外基质，如此遂形成粥样斑块。粥样斑块的表层为纤维帽、其下为SMC、MP、FC、细胞外脂质及基质。2023/4/2723血栓形成学说

血栓形成学说强调血小板活化在AS发生中的作用，认为：激活：当动脉内膜因各种因素发生微小损伤后，血小板聚集于损伤部位并被激活。释放：激活的血小板释放促凝物质和生长因子包括TXA2、PDGF、第VIII因子、PF4、PAI、bFGF等，效应：形成血小板微血栓，并在生长因子的作用下不断发展的，最后导致AS。2023/4/2724受体缺陷学说

LDL受体：各种组织细胞膜表面广泛分布LDL受体，血浆LDL与其受体结合后被内吞进入细胞。LDL受体调节：LDL被细胞摄取的量取决于膜上LDL受体数目，LDL受体数目依细胞对胆固醇的需要而增减，以保证细胞不致摄入过多的胆固醇。脂质重布：若各种组织中LDL受体数目过少，则可导致细胞从循环中清除LDL减少,从而使血管组织承受过多的脂质负荷及沉积.学说缺陷：然而，一些化学修饰的LDL（如OX-LDL）不通过天然LDL受体途径进入细胞。研究证明，MP摄取OX-LDL等脂质是通过高度特异的清道夫受体介导的一种内吞作用。2023/4/2725致突变学说此学说认为动脉粥样斑块内的SMC为单克隆性的，即一个突变的SMC产生子代细胞迁移入内膜，分裂增生形成斑块，类似良性肿瘤。一些证据表明，引起突变的原因可能是化学致突变物或病毒等。AS的病理变化

PATHOLOGY

2023/4/2727病变好发部位动脉粥样硬化病变主要累及全身的弹力型动脉和弹力肌型动脉。其好发部位是腹主动脉下段、冠状动脉、肾动脉、胸主动脉、颈内动脉和脑底动脉环。2023/4/2728美国心脏病学会分型（6型）Ⅰ型脂质点。内膜小黄点，泡沫细胞Ⅱ型脂质条纹。黄色条纹。泡沫细胞、平滑肌细胞、T淋巴细胞Ⅲ型斑块前期。形成脂核。Ⅳ型粥样斑块。形成脂质池。Ⅴ型纤维粥样斑块。纤维帽、脂质池。Ⅵ型复合病变。出血、坏死、溃疡、钙化、附壁血栓。2023/4/2729

脂纹—早期病变，不造成血管狭窄，却可使其功能紊乱

迁移至内膜的单核细胞和SMC在吞噬脂质后形成大量FoamCell。此种细胞呈圆形或梭形，表面可有突起，胞浆内含多量大小不一的脂质空泡。这些细胞堆积成团，形成肉眼可见的淡黄色条纹即脂纹，为宽1-2mm，长短不一的条状或斑点状，平坦或略突出与内膜表面。2023/4/2730纤维斑块—进行性AS病变，造成有血流动力学意义的血管腔狭窄肉眼观，为突出于内膜表面的灰黄色斑块。随着斑块表层胶原纤维的不断增加和玻璃样变，脂质被埋于深层，表面呈珠白色。镜下，斑块表层为厚薄不一的纤维帽，有大量SMC及细胞外基质组成。纤维帽之下可见多少不等的增生SMC、巨噬细胞及泡沫细胞以及细胞外脂质和基质。2023/4/2731复合斑块—继发性改变可有内出血、破裂及溃疡、血栓形成、钙化

及动脉瘤形成，对血流动力学造成严重影响斑块内出血：因斑块基底部新生毛细血管壁薄，易于破裂出血，形成血肿，使斑块扩大隆起。当出血量大时可导致某些动脉发生急性完全闭塞。TLFL2023/4/2732复合斑块—继发性改变可有内出血、破裂及溃疡、血栓形成

钙化及动脉瘤形成斑块破裂及溃疡：斑块外周部纤维帽薄，破裂常发生于此。斑块破裂后形成溃疡（粥样斑性溃疡）及并发血栓形成，粥样物质进入血流引起栓塞。斑块破裂常见于冠状动脉、腹主动脉下段、髂动脉和股动脉。溃疡2023/4/2733复合斑块—继发性改变可有内出血、破裂及溃疡、血栓形成

钙化及动脉瘤形成血栓形成：斑块破裂形成溃疡后，胶原暴露，激活血小板及凝血机制，迅速形成血栓。临床上，血栓形成是一种严重情况，可大致相应器官的严重损害如梗死、出血及功能障碍。血栓2023/4/2734复合斑块—继发性改变可有内出血、破裂及溃疡、血栓形成

钙化及动脉瘤形成钙化：钙化多见于老年患者，钙盐沉积于粥样灶及纤维帽内，动脉壁因而变硬。斑块钙化后相对较稳定，较不易发生破裂。钙化2023/4/2735斑块性状的认识稳定型斑块。纤维帽较厚，脂质池较小不稳定型斑块。纤维帽较薄，脂质池较大，易破裂，心血管事件2023/4/2736稳定的动脉粥样硬化斑块纤维帽(平滑肌细胞和基质)脂核外膜内皮细胞内膜平滑肌细胞(修复型)中层平滑肌细胞(收缩型)外膜2023/4/2737斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔→外膜lipidcore

脂核血栓不稳定性动脉粥样硬化斑块外膜2023/4/2738泡沫细胞脂质条纹中间阶段损伤动脉粥样硬化纤维斑块复合病变破裂从十几岁开始

从30岁开始

从40岁开始

动脉粥样硬化的进程

主要为脂肪积聚平滑肌细胞和胶原增生栓塞出血

内皮功能不全ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,19982023/4/2739AS的临床表现

MANIFESTATION2023/4/2741AS心脑肾主A颈A髂股A肢体A

AS:全身性疾病

AGLOBALDISEASE2023/4/2742

主动脉粥样硬化

主动脉粥样硬化大多数无特异症状。X线检查可见主动脉结向左上方凸出，主动脉影增宽和扭曲，有时可见片状或弧状钙化阴影。主动脉粥样硬化可形成主动脉瘤，以发生在肾动脉开口以下的腹主动脉处为最多见，其次在主动脉弓和降主动脉。腹主动脉瘤多在体检时查见腹部有搏动性肿块而发现，腹壁上相应部位可听到杂音，股动脉搏动可减弱。胸主动脉瘤可致胸痛、气急、吞咽困难、咯血、声带因喉返神经受压麻痹引起声音嘶哑、气管移位或阻塞、上腔静脉或肺动脉受压等表现。2023/4/2743主动脉粥样硬化

X线检查可见主动脉相应部位增大；主动脉造影可显示梭形或囊样的动脉瘤。二维超声、X线或磁共振显像可显示瘤样主动脉扩张。主动脉瘤一旦破裂，可迅速致命。动脉粥样硬化也可形成动脉夹层分离，但较少见但病情重。2023/4/2744冠状动脉粥样硬化

稳定型心绞痛（SA）急性冠脉综合征（ACS）不稳定型心绞痛（UA）心肌梗死（NSTEMI/STEMI）猝死（SUDDENDEATH）2023/4/2745ACS2023/4/2746冠脉造影2023/4/2747脑动脉粥样硬化脑缺血可引起眩晕、头痛和昏厥等症状。脑动脉血栓形成或破裂出血时引起脑血管意外，有头痛、眩晕、呕吐、意识丧失、肢体瘫痪、偏盲或失语等表现。脑萎缩时引起痴呆，有精神变态，行动失常，智力和记忆力减退以至性格完全变态等症状。2023/4/2748肾动脉粥样硬化

临床上不常见，由于肾动脉狭窄而引起顽固性高血压，年龄在55岁以上而突然发生高血压者，应考虑本病的可能。如有肾动脉血栓形成，可引起肾区疼痛、少尿和发热等。长期肾脏缺血可致肾萎缩并发展为肾衰竭。2023/4/2749肠系膜动脉粥样硬化

可引起消化不良、肠道张力减低、便秘和腹痛等症状。血栓形成时，有剧烈腹痛、腹胀和发热。肠壁坏死时，可引起便血、麻痹性肠梗阻和休克等症状。2023/4/2750四肢动脉粥样硬化

以下肢较为多见，尤其是腿部动脉，由于血供障碍而引起下肢发凉、麻木和间歇性跛行，即行走时发生腓肠性麻木、疼痛以至痉挛，休息后可消失，再走时又出现；严重者可持续性疼痛，下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失。动脉管腔如完全闭塞时可产生坏疽。AS的实验室检查

ASCHECK-UP2023/4/2752危险因素相关的检查血压测量：>140/90mmHg。脂质代谢：多数患者有脂质代谢失常，主要表现TC增高、LDL-C增高、HDL-C降低、TG增高，ApoA降低，ApoB和Lp（a）增高，其中90%以上患者表现为Ⅱ或Ⅳ型高脂蛋白血症。糖尿病及相关实验检查。2023/4/2753仪器检查动脉造影/DSA可显示冠状动脉，脑、肾、肠系膜和四肢动脉粥样硬化所造成的管腔狭窄或动脉瘤病变，以及病变的所在部位、范围和程度。2D及多普勒超声检查可判断颈动脉、四肢动脉和肾动脉的血流情况和血管病变。CT或磁共振显像有助于判断四肢和脑动脉的功能情况以及脑组织的病变情况。心脏核医学显像、超声心动图、心电图（常规、动态和负荷试验）有助于诊断冠状动脉粥样硬化。2023/4/27542023/4/2755CT显示B型夹层动脉瘤伴胸腔积液（血）2023/4/2756X线主动脉造影显示夹层动脉瘤真假腔2023/4/2757MRI显示夹层动脉瘤2023/4/2758血管内超声AS的治疗

THERAPY1、治疗性生活方式改变控制饮食、保持体重、增加活动2023/4/2761生活方式改变基本措施

健康饮食

控制总热量摄入：菜500、奶250、水果100、肉100、鱼50、蛋半个减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入:总脂肪总若量30%增加植物性不饱和脂肪酸摄：植物油20-25g/d增加粘性可溶性纤维摄入：水果蔬菜。减少盐的摄入：6g/d

控制体重：合适BMI为20-24

增加活动：3-5T/W，30M/T，THR戒烟限酒：绝对戒烟，限制酒精摄入,禁烈性酒2、调脂治疗2023/4/2763调脂治疗的意义改善脂蛋白代谢。稳定甚至逆转AS。1级预防可预防心血管疾病的发生率。2级预防可减少心血管疾病的发生率。长期治疗可降低心血管事件的发生率和病死率。2023/4/2764降脂药物的选择：一线药物树脂（胆酸螯合物）

－考来烯胺

－考来替泊烟酸－烟酸－阿西莫司贝特类（纤维酸衍生物）：TG高、HDL低

－吉非罗齐 －环丙贝特

－非诺贝特 －氯贝特

－苯扎贝特他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）：CH、LDL高

－洛伐他汀 －氟伐他汀

－普伐他汀 —阿托伐他汀

－辛伐他汀2023/4/2765树脂类(胆酸螯合剂)药物： 考来烯胺（4g),考来替泊(5g),剂量： 考来烯胺16-24g/日；考来替泊20-30g/日分2剂目标： LDL-C15-

30

％,HDL-C3-5％,TG不变或适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应： 便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证：ＴＧ过高作用： 阻止肠肝胆酸循环，

增加LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类研究： LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS2023/4/2766烟酸（Niacin)药物： 烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量： 1．5-３g/日,分2-4剂；缓释剂１－２ｇ／日目标：LDL-C5－２5％,HDL-C15－３5％，TG20－50％适应症： 除I型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高,ALT/AST高作用： 抗脂肪分解，肝胆固醇合成减少，

乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：ß-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联合用药： 树脂类，贝特类研究： CDP,CLAS,FATSIV2023/4/2767贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates药物： 吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),

苯扎贝特(200,400mg),环丙贝特(100mg),氯贝特(500mg)剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mgTID

(或200mg微粒化QD);苯扎贝特200mgTID或400mgQD;

环丙贝特100mg/日;氯贝特2g/日目标： LDL-C5－20％或，HDL-C10－20％,TG20－50％

适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症(III型或IV型)禁忌证：严重肾病或肝病副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用： 脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，

激素敏感脂酶药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药： 树脂，烟酸,他汀类研究： CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT2023/4/2768他汀类：羟甲基戊二酰（HMG）辅酶A还原酶抑制剂药物： 洛伐他汀20-80mg/日,普伐他汀20-40mg/日

辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日

阿托伐他汀10-80mg/日,瑞舒伐他汀10-20mg/日剂量： 每日下午（qPM),或临睡前(qHS),或BID目标： LDL-C18-55%,HDL-C5-15%

，TG7-30%

适应症： 高胆固醇血症或混合型高脂血症副反应： 皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT／AST升高禁忌证：活动性或慢性肝病作用： 降脂作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加非降脂作用药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素，抗真菌药联合用药： 树脂，（贝特类，烟酸）研究： FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,REGRESS,

4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LIPID,LCAS,AF/TexCAPS2023/4/2769HMG-CoA还原酶的作用机理Science1986;231:34-47无药物HMGCoA还原酶抑制剂血浆血浆LDLLDLLDLLDL肝肠肠肝2023/4/2770他汀类的非降脂抗粥样硬化作用改善内皮功能Improvedendothelialfunction减轻