体外诊断试剂阳性判断值研究浅析

2/2体外诊断试剂阳性判断值研究浅析

2023-04-2409:04一、概述

体外诊断试剂的临床应用在于通过对患者样本的检测实现对疾病的预测、预防、诊断治疗检测、预后观察和健康状态评价。阳性判断值是临床上认识疾病程度及决定处理措施时某一检验项目的分界值，当检测结果高于或低于产品阳性判断值时，医生会结合患者临床症状做出相应的临床决策，以对疾病排除或确认、或对疾病分级、评估预后等。例如新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂盒，若检测结果大于产品阳性判断值，可对患者进行新型冠状病毒感染的辅助诊断；过敏原特异性IgE抗体检测试剂盒，若检测结果大于产品阳性判断值，可对患者过敏原（小麦、西红柿、榛子、芒果等）进行辅助诊断。在体外诊断试剂注册过程中，注册申请人需要在非临床研究资料中提交产品阳性判断值的研究资料。根据体外诊断试剂说明书编写指导原则要求，需将产品阳性判断值在产品说明书中载明，并简要说明阳性判断值的确定方法。

二、阳性判断值的建立

阳性判断值作为体外诊断试剂非临床研究的一项重要内容，其建立过程应在完成产品前期研发且产品初步定型后进行。体外诊断试剂在临床应用过程中理论上不存在灵敏度与特异性均为100%的产品，因此生产企业需要综合产品预期用途，在充分考虑产品灵敏度与特异性的基础上，采用合理的方法建立阳性判断值。受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC曲线）是定性检测试剂建立产品阳性判断值的常用方法之一。ROC曲线是以灵敏度为Y坐标，1-特异性为X坐标作图绘制的曲线，通过ROC曲线，可揭示灵敏度与特异性的相互关系，曲线下面积越大，诊断准确性越高。在ROC曲线上，最靠近坐标图左上方的点为灵敏度及特异性均较高的临界值，如预期获得综合灵敏度与特异性最优的结果，则将其作为产品阳性判断值。通过ROC曲线进行阳性判断值研究过程中，需要注意研究过程的科学严谨。首先，阳性判断值建立过程中，应同时入组阳性样本（患病人群/疾病组）与阴性样本（正常人群/正常组），样本数量满足统计学要求；其次，相应的入组人群与样本类型与产品预期用途一致，同时还需要考虑性别，年龄等因素；第三，患病人群还需考虑疾病不同的进程，如：早期、中期、晚期等，每阶段均有一定的病例数量；第四，研究过程中应采用疾病诊断金标准或其他可靠方法对入组的病例是否患病进行确认；第五，若某一标志物可能对应多个临床适应症，针对不同临床适应症需要分别进行阳性判断值的研究。阳性判断值研究过程中应有相应质量控制，以保证研究结果的准确可靠。阳性判断值研究案例分析：miR-92a检测试剂盒（荧光RT-PCR法）阳性判断值的建立，产品预期用途为体外定性检测人粪便样本中的miR-92a核酸，用于临床对大肠癌的辅助诊断，产品不用于普通人群的肿瘤筛查。产品采用受试者工作曲线法进行阳性判断值的建立。基于产品的预期用途，阳性判断值建立纳入了经临床诊断确诊为大肠癌及经临床诊断明确为非大肠癌的病例样本。研究过程共纳入大肠癌病例226例，涵盖了大肠癌不同分型、分期；同时，为了更充分研究产品的阳性判断值，纳入了健康人及其他非大肠癌病例，其中健康人199例，息肉患者36例、肝癌患者30例、肠炎患者30例、食道癌患者30例、胃癌患者30例、腺瘤患者30例、胃炎患者30例、阑尾炎患者30例、结肠炎患者30例、消化性溃疡患者30例、胰腺癌患者30例、胆管癌患者30例、口腔癌患者30例。检测结果采用SPSS15.0统计分析软件进行ROC曲线分析，取约登指数最大所对应的CT值30.75为阳性判断值。以上案例从样本的确认方式，样本数量，样本的多样化等方面均满足产品阳性判断值建立的科学严谨。

三、阳性判断值的验证

为了保证产品阳性判断值建立的科学性，生产企业还需在产品临床前研究中对建立的阳性判断值进行验证，阳性判断值的验证所用样本应与建立过程的不同。验证试验应选定合理的样本例数，验证过程中确认样本为阳性或阴性方法与产品阳性判断值建立过程中所采用的方法一致。临床试验是产品阳性判断值确认的重要证据，产品阳性判断值应在临床试验前完成建立和验证，在临床试验中应根据已经过充分验证的阳性判断值进行检测结果的判读。如果临床试验中依据临床参考标准认为阳性判断值的设定存在偏差且需要调整，则调整后应重新入组临床病例进行临床试验。

四、小结

阳性判断值在临床检验诊断中具有重要意义，临床医生依据阳性判断值对定性体外诊断试