产前诊断相关知识

产前诊断相关知识产前诊断相关知识第1页苯丙酮尿症先天愚型软骨发育不全综合症13三体综合症无脑儿视网膜母细胞瘤产前诊断相关知识第2页病案：

李某，男，32岁；林某，女，29岁。自述现已经有一个智力低下儿子，5岁，医院诊疗为先天愚型；2年前再次妊娠，于妊娠9周时流产；现第三次妊娠20周，担心再次生育智力低下患儿前来进行遗传咨询。

产前诊断相关知识第3页

1、定义

2、适应症

3、基本方法产前诊断产前诊断相关知识第4页1、定义Prenataldiagnosisistestingfordiseasesorconditionsinafetusorembryobeforeitisborn．Theaimistodetectbirthdefects．产前诊断相关知识第5页产前诊疗(prenataldiagnosis)又称宫内诊疗。是在遗传咨询基础上，对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确诊疗。1、定义产前诊疗是优生主要办法之一产前诊断相关知识第6页产前诊疗

适应症1、风险高、危害大遗传病；2、当前已经有针对该病进行产前诊疗方法。产前诊断相关知识第7页适应症(1)孕妇年纪≥35岁。(2)夫妇一方染色体异常或曾生育过染色体病患儿。(3)曾生育过某种单基因病患儿、AR或XR遗传病携带者。(4)曾生育过先天畸形患者。(5)有原因不明流产、死产、畸胎和新生儿死亡史等。(6)含有遗传病家族史又系近亲婚配孕妇。(7)夫妇之一有致畸原因接触史。(8)羊水过多、宫内生长发育迟缓或疑为严重宫内感染孕妇。产前诊断相关知识第8页非侵袭性（non-invasive）

影像学：超声波、X线、CT、磁共振母亲血清与尿液成份检测侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检验3、产前诊疗方法产前诊断相关知识第9页影像学：超声波、X线、CT、磁共振（P214）超声波检验（最常见）：操作简单、无创伤超声筛查：针对一些有比较特定结构异常表现遗传病。如：21三体超声诊疗：针对以形态异常为主要表现遗传病。如：神经管畸形、内脏畸形等。另外还可用于胎心和胎动动态观察，胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作等。

非侵袭性（non-invasive）

遗传学超声（geneticsonogram）产前诊断相关知识第10页母亲血清与尿液成份检测间接指标，主要用于筛查。先天愚型患儿：母亲血清中AFP↓、hCG↑、uE3↓开放性神经管畸形：（1）妊娠期应用超声波检验胎儿，可准确地查出无脑儿和脊柱裂畸形；妊娠期进行胎儿X线摄片检验能够发觉无颅骨。（2）妊娠期孕妇血清及羊水中甲胎球蛋白升高。（3）妊娠期孕妇血浆及尿中雌三醇浓度显著降低，这是因为胎儿肾上腺皮质发育不全，皮质激素降低所致。非侵袭性（non-invasive）

产前诊断相关知识第11页①羊膜穿刺法(amniocentesis)时间：妊娠18～22周产前诊断相关知识第12页离心外观上清液细胞测定酶含量核型分析基因诊疗体外培养提取DNA产前诊断相关知识第13页

基因诊疗

核型分析

生物化学分析

②绒毛取样法（chorionicvillussampling，CVS）时间：妊娠11～13周产前诊断相关知识第14页测定酶含量核型分析基因诊疗诊疗宫内感染诊疗血液系统疾病宫内治疗

③脐带穿刺术（cordocentesis）时间：妊娠22-26周产前诊断相关知识第15页宫内治疗直接观察胎儿抽取羊水或胎血作各种检验④胎儿镜检验（fetoscope）时间：妊娠20~28周

最理想?

产前诊断相关知识第16页非侵袭性（non-invasive）

母亲血清与尿液成份检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检验产前诊疗方法新进展：1、植入前诊疗（preplantationgeneticdiagnosis）

2、孕妇外周血中胎儿细胞（fetalcells）或胎儿DNA（

fetalDNA）检验产前诊断相关知识第17页植入前诊疗（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)

是对体外受精胚胎遗传物质进行分析，诊疗胚胎是否含有遗传异常，选择没有遗传学疾患胚胎植入子宫，从而取得正常胎儿诊疗方法。

取材：极体、6~8细胞期卵裂球、囊胚期滋养层细胞

产前诊断相关知识第18页植入前诊疗（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)

体外受精

6～8细胞期，取得1～2个细胞

染色体或基因诊疗（FISHorPCR）植入产前诊断相关知识第19页植入前诊疗（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)

1990年英国首例PDG婴儿出生。当前已应用PDG10种疾病。AD：Huntington舞蹈症、强直性肌营养不良症、腓骨肌萎缩症。AR：β-地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、镰状细胞贫血性连锁遗传病：脆性X染色体综合征、进行性肌营养不良、血友病产前诊断相关知识第20页滋养细胞粒细胞淋巴细胞有核红细胞1、孕妇外周血胎儿有核细胞孕妇外周血中胎儿遗传物质检验

2、孕妇外周血中胎儿游离DNA

产前诊断相关知识第21页唐氏综合征产前筛查1886年英国医生LangdonDown首先描述了先天愚型临床表现，所以将此病命名为唐氏综合。1959年法国遗传学家Lejeune证实此症是因为21号染色体三体所致，故又名21三体综合征。最常见一个染色体疾病，在新生儿中发病率1/600～1/800，随孕妇年纪增加发病率升高。我国每年有26600例唐氏儿出生，平均20分钟就有一个唐氏儿出生。当前，我国已经有100万例。产前诊断相关知识第22页

21-三体核型图谱产前诊断相关知识第23页主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其它严重多发畸形。特殊面容：脸扁平、塌鼻梁、眼距宽、外眼角上斜、张口结舌、流涎等；通贯掌、身体畸形、肢体短小、发育不良、肌张力低下等。产前诊断相关知识第24页多发畸形智力迟钝(智商通常<50)先天性心脏发育畸形(46%)消化系统发育畸形(7%)听力障碍视力障碍(70%；视力严重障碍3%)白血病(3%)60岁出现临床痴呆症状(66%)脑组织出现Alzheimer病相关病理改变产前诊断相关知识第25页疾病偶发性：每个孕妇都有生育唐氏患儿可能。无有效治疗办法：只能经过产前诊疗选择性流产,预防患儿出生。预防疾病经济原因：DS发病率低，并非每位孕妇都有作产前诊疗必要；而且产前诊疗是侵入性检验，可能会引发0.5%左右自发性流产。所以先进行筛查，阳性者进行产前诊疗。为何要进行孕期唐氏筛查产前诊断相关知识第26页唐氏筛查覆盖人群

标准上全部孕妇均应进行唐氏筛查。以往用年纪（35岁）作为产前诊疗指征。不过若对高龄孕妇（≥35岁）进行唐氏筛查，检出率约30%，也就是说70%唐氏儿会漏诊。

应注意：高龄原因本身是传统产前诊疗指征，而且筛查效率尚达不到100%，所以对这类孕妇，医师应详细解释筛查优越性和不足，仍留给孕妇选择侵入性产前诊疗机会。产前诊断相关知识第27页胎儿颈项透明层（nuchaltranslucecy,NT)胎儿颈部半透明组织厚度，是10～13孕周围绕在胎儿颈项后部流动性半透明蛋白膜。NT常见判断指标为妊娠10～14周时，NT≥2．5mm视为异常；14～22周时，NF≥6mm视为异常。超声检验和先天愚型产前诊断相关知识第28页21三体：fb-hCG↑

AFP↓

uE3↓

18三体：fb-hCG↓

AFP↓

uE3↓

NTD：AFP↑

孕中期生化筛查产前诊断相关知识第29页填写唐氏筛查申请单应注意问题1.孕早期筛查时间9-13+6周；孕中期筛查时间15-20周。2.最主要是孕周应准确：提议每例孕妇行超声检验，孕周确实定以早孕期测量胎儿头臀径最为准确；因为孕周是直接影响孕妇筛查风险关键原因，不准确孕周易造成“假阳性”或“假阴性”结果

。3.孕妇年纪、体重亦是影响孕妇筛查风险关键原因，请准确填写相关信息。孕妇体重应为抽血当日体重。产前诊断相关知识第30页关于唐氏筛查几个概念1、MOM值：取每一孕周正常妊娠人群检测值得中位数代表该孕周下最正常水平。用同孕周下每例筛查病例实际测定值与中位数比值来代表该测定值偏离正常程度。该比值即为中位数倍数（multipleofmedian,MOM）MOM=实际测量值该孕周正常妊娠人群测定中位数值全部实际测定值都必须先转换为MOM值再进行唐氏综合征风险计算。2、检出率(detectionrate,DR），DR值表达了一个产前筛查体系检出能力。DR=产前筛查为高危唐氏妊娠人群全部唐氏妊娠人群产前诊断相关知识第31页3、假阳性率（falsepositiverate,FPR）FPR=经过产前筛查被识别为高危正常妊娠人数全部参加筛查正常人数假阳性率越低，说明这个系统准确性越高。我国外临床实践和科学研究习惯上将假阳性率控制在5%左右，此时风险切割值在1/250-1/270，检出率在60-70%。所以唐氏筛查漏诊率高，约30-40%，绝大多数漏诊发生在1/270或1/380>风险>1/1000关于唐氏筛查几个概念产前诊断相关知识第32页检验结果意义阴性意义:

一个阴性筛查汇报并不能完全排除患有唐氏综合症及染色体异常可能性,其只表明同其它胎儿相比,患有唐氏综合症胎儿机会很低。阳性意义:

一个阳性筛查汇报只表明患有唐氏综合症机会较其它胎儿高,为了深入证实胎儿是否患有异常胎儿,提议进行产前诊疗作染色体检验。

产前诊断相关知识第33页唐氏筛查遗传咨询

若孕妇在产前筛查之前未行超声检验，则提议筛查阳性结果者接收超声诊疗。超声诊疗既可排除诸如结构性畸形等病理情况，又可深入确定孕周正确是否。若超声检验孕周无误，筛查阳性孕妇视为高危之列。若孕周有误，则使用超声确定孕周重新计算风险率。

产前诊断相关知识第34页唐氏筛查遗传咨询

对于产前筛查确定21三体、18三体高风险孕妇，医生应在查对孕周后提议其进行侵入性产前诊疗，行胎儿染色体核型分析以排除染色体病。

对于NTD高风险孕妇（AFP↑

），应提议超声检验排除胎儿结构异常。产前诊断相关知识第35页唐氏筛查遗传咨询

若孕妇筛查结果阴性（低风险），应通知孕妇所用筛查方法检出率，即使筛查结果为阴性也不能排除生育唐氏儿可能性。

产前诊断相关知识第36页最紧迫任务：新方法探索：提升检测准确性与检出率、降低检测过程中假阳性率和假阴性率。sd_bao@产前诊断相关知识第37页胎儿DNA起源和特点起源：1胎儿细胞经过胎盘渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿DNA残留下来；2胎儿细胞凋亡；3胎盘滋养层细胞凋亡基础特点：1含量有一定改变规律。妊娠第4周开始可检出胎儿游离DNA，伴随孕周增加而增加，存在个体差异，平均浓度。2分娩后短时间内消失，平均半衰期为16.3min(4-30min)，2h就无法检出。再次妊娠不影响检测结果。3DNA片段较小，平均166bp左右。常规技术极难检测产前诊断相关知识第38页理论模型

母亲Chr21：95×2=190母体外周血中Chr21=190+10=200以21-三体为例：100DNA单位/毫升血浆。其中，95个单位起源于母亲，5个单位起源于胎儿经过大规模并行测序，取得分布在每条染色体上真实核酸片段数量，经过计数与比较：正常胎儿或者21-三体胎儿

正常胎儿Chr21：5×2=10

母亲Chr21：95×2=190

21-三体胎儿

Chr21：5×3=15母体外周血中Chr21=190+15=205产前诊断相关知识第39页非侵袭性（non-invasive）

母亲血清与尿液成份检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检验临床试用范围所全部全部12-24周单胎或双胎人群，包含IVF人群