乳腺癌肝脏转移内科治疗专家片

肝脏的生理特点

药物代谢（在决定抗肿瘤疗效及控制毒性方面具有促进及解毒等作用）肝脏是系统调节营养及激素的重要器官，与生理节律和免疫功能密切相关肝脏为多个恶性肿瘤（乳腺、肺、肠、前列腺、大脑等）远处转移易发生的靶器官目前一页\总数三十三页\编于十一点1.乳腺癌肝转移的概况及预后

2.乳腺癌肝转移的内科治疗目前二页\总数三十三页\编于十一点概况--乳腺癌首发转移特点肝转移7.3%肺转移22.4%骨转移41.1%其他18.9%脑转移7.3%7.3%AbigailT.Berman,1ArpiD.Thukral,etal.IncidenceandPatternsofDistantMetastasesforPatientsWithEarly-StageBreastCancerAfterBreastConservationTreatment.ClinicalBreastCancer,2013,13(2):88-94.目前三页\总数三十三页\编于十一点概况肺/胸膜骨肝淋巴结71%74%80%55%目前四页\总数三十三页\编于十一点概况

--特点1）年轻的乳腺癌患者（<50岁）更容易发生肝转移，并且

常常伴随着其他部位的复发转移。2）手术切除原发灶的乳腺癌患者更容易发生肝转移，其原

因可能是手术切除原发灶一定程度上促进了肿瘤的微

转移与血管形成。3）对比乳腺癌原发灶与肝转移灶，肿瘤细胞的表型改变。

ER与PR的改变更为明显（下调为主）。目前五页\总数三十三页\编于十一点概况–

转移途径和临床症状乳腺癌转移至肝脏的途径包括血行转移和淋巴转移，以血行转移为主。血行转移包括经肝动脉转移，这种方式占血行转移的58%-65%；经静脉系统转移；经淋巴道转移的方式较少见。早期的乳腺癌肝转移可以不表现任何临床不适症状，随着病情进展，可能会出现肝脏受损的非特异症状：发热、乏力、纳差、腹胀、体重下降等，继而出现腹水、黄疸、肝大等临床症状和体征。目前六页\总数三十三页\编于十一点预后Factorsadverselyaffectingprognosisofbreastcancerlivermetastasisinclude:jaundice[1]derangedliverfunctiontests[2]ascites,palpablehepatomegaly[3],poorperformancestatusanddiseaseconfinedtotheliver[2,3]1.HoeAL,etal,(1991)Breastlivermetastases–Incidence,diagnosisandoutcome.JRSocMed84:714–7162.ZinserJW,etal,(1987)Clinicalcourseofbreastcancerpatientswithlivermetastases.JClinOncol5:773–782.3.O’ReillySM,etal,(1990)Livermetastasesfrombreastcancer:therelationshipbetweenclinical,biochemicalandpathologicalfeaturesandsurvival.EurJCancer26:574–577目前七页\总数三十三页\编于十一点Biochemicaltest(normalrange+units)Mediansurvivalifnormal(months)Mediansurvivalifabnormal(months)ALT<50(Upto50IU)6.0(0.16–51)n-872.6(0.16–25)*n-49Alkalinephosphatase<1000(Upto300iu)5.13(0.16–51)n-1131.1(0.16–25)*n-22Alkalinephosphatase<500(Upto300IU)6.96(0.17–51)n-891.58(0.16–31)*n-46Albumin<35(35–45gl1)7.0(0.27–51)n-822.0(0.16–27.2)*n-51Albumin<30(35–45gl1)5.86(0.16-51)n-1161.5(0.16-5.13)*n-20Bilirubin>50(o18mmoll1)4.9(0.16-51)n-1310.6(0.16-1.57)*n-6Bilirubin>20(o18mmoll1)5.1(0.16-51)n-1171.38(0.16-25)*n-18GGT>250(Upto50IU)6.0(0.16-51)n-902.67(0.16-31)*n-44CEA>1000(Upto10ngml1)4.9(0.16-51)n-1271.035(0.4-5.1)*n-8CEA>10(Upto10ngml1)5.26(0.16-32)n-704.0(0.16-51)NSn-65CA15-3>35(Upto35Uml1)6(0.4-32)n-264.2(0.16-51)NSn-110（*P<0.05)LWyld,etal,Prognosticfactorsforpatientswithhepaticmetastasesfrom

breastcancer,BritishJournalofCancer(2003)89,284–290.目前八页\总数三十三页\编于十一点预后—分子分型theDepartmentofOncology,UniversityHospitalofUdine,ItalyJanuary2004toJuly2013回顾性分析了544例已接受抗肿瘤治疗的转移性乳腺癌患者目前九页\总数三十三页\编于十一点预后—分子分型EffectOddsratio95%CIPVisceralmetastases–St.Gallen2013LuminalBvs.luminalALuminalHER2vs.luminalANonluminalHER2vs.luminalATNvs.luminalALobularvs.otherAnthracyclinesneo/adjuvantyesvs.no1.3951.8865.7512.4920.5041.7190.782–2.4900.866–4.1082.325–14.2251.122–5.5330.289–0.8801.137-2.5990.25960.11040.00020.02490.01600.0102Liver:singlevisceralsiteofmetastasis–St.Gallen2013LuminalBvs.luminalALuminalHER2vs.luminalANonluminalHER2vs.luminalATNvs.luminalAPostmenopausalyesvs.no1.2932.2773.6060.9450.5250.563–2.9710.835–6.2101.358–9.5760.301–2.9650.310–0.8890.54490.10790.01000.92330.0164目前十页\总数三十三页\编于十一点预后—OSComparisonofsurvivalaccordingtoanatomicsiteofdistantinvolvementintermsofOSLung：58.5monthsbone：44.4monthsliver：36.7monthsCNS：7.35monthsP=0.0090目前十一页\总数三十三页\编于十一点乳腺癌肝转移概况小结乳腺癌首次转移部位为肝脏的发生率达7.1%，经尸解发现高达74%患者存在乳腺癌肝转移，其中年轻患者居多。随着病情进展乳腺癌肝转移开始出现一系列症状，而部分症状、体征及生化指标与患者预后呈负相关性。Her-2过表达型与乳腺癌肝转移发生率呈正相关性，通过研究提示乳腺癌分子分型可能提示乳腺癌转移的部位与预后目前十二页\总数三十三页\编于十一点1.乳腺癌肝转移的概况及预后2.乳腺癌肝转移的内科治疗目前十三页\总数三十三页\编于十一点乳腺癌肝转移的内科治疗biopsy的重要性乳腺癌肝转移的内科治疗目前十四页\总数三十三页\编于十一点Changesinbiologicalmarkers病例数ERPRHER-2Ki-67AnnOncol,20122709%22%4%10%WorldJSurgOncol.20119710.3%25.8%14.4%7.2%MedOncol.20117836%54.2%14.7%AnnOncol,200978918.4%40.3%13.6%AnticanerRes200910017.7%37.3%0Biopsyspecimenfromthemetastatisofbreastcancermustalsobeevaulatedforalterationsinthereceptorstatus.目前十五页\总数三十三页\编于十一点biopsytheremaybediscordancebetweentheERand/orPRdeterminationbetweentheprimaryandmetastatictumors.Therefore,endocrinetherapywithitslowattendanttoxicitymaybepatientswithnon-visceralorasymptomaticvisceraltumors,especiallyinpatientswithclinicalcharacteristicspredictingforahormonereceptor-positivetumor(eg,longdisease-freeinterval,limitedsitesofrecurrence,indolentdisease,olderage).目前十六页\总数三十三页\编于十一点治疗目前十七页\总数三十三页\编于十一点内科治疗晚期乳腺癌国际共识指南中提示复发及转移乳腺治疗的选择必须至少考虑三个因素：

HR和HER-2状态，以前的治疗和它们的毒性、无病间期、肿瘤负荷（定义为转移部位和数量）、生理年龄、体能状态、合并症

（包括器官功能障碍）、绝经情况（对于ET）、对快速疾病/症状控制的需求、社会经济和心理因素、患者所在国家的可用疗法和患者喜好。内分泌化疗靶向治疗目前十八页\总数三十三页\编于十一点内科治疗--内分泌治疗1.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.ESMO指南：在肿瘤为非临床进展性疾病，无须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感不存在疑虑时，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)目前十九页\总数三十三页\编于十一点BOLERO-2：依西美坦依维莫司HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*每组均有>50%的患者接受≥3次治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724)依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:124个国家、189个研究中心、724例患者目前二十页\总数三十三页\编于十一点BOLERO-2：有或无内脏转移21ReprintedfromCamponeM,etal.ESMO2012.Abstract324PD.60204060ProbabilityofEvent,%ProbabilityofEvent,%80100Time,wkTime,wk06121824303642485460667278849096102108114EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk27124019215712810788725238252216121175410135108664432231814118443100000002040608010006121824303642485460667278849096102108114120EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk2141961741471291149786725341281912116541101048266523527211610764221110000A有内脏转移B无内脏转移HR=0.47(95%CI,0.37-0.60)Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:6.83moPBO+EXE:2.76moHR=0.41(95%CI,0.31-0.55)Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:9.86moPBO+EXE:4.21moCensoringtimesEVE+EXE(n/N=122/214)PBO+EXE(n/N=84/104)CensoringtimesEVE+EXE(n/N=188/271)PBO+EXE(n/N=116/135)CharacteristicEVE+EXE(n=485),%PBO+EXE(n=239),%MetastaticsiteLungBoneLiver30%33%77%77%30%33%目前二十一页\总数三十三页\编于十一点内科治疗—化疗仍然是晚期乳腺癌主要治疗手段晚期乳腺癌ER和/或PR阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.疾病进展或内分泌失败后目前二十二页\总数三十三页\编于十一点上世纪治疗药物的发展10%14-22%29-44%70-90年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高随着治疗水平的进步

晚期乳腺癌的生存率已经获得提高SharonH,etal.Cancer2004;100:44–52.研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834目前二十三页\总数三十三页\编于十一点内科治疗—化疗卡培他滨在体内通过三步酶联反应被活化：羧基酯酶（Carboxylesterase)胞苷脱氨酶(Cyddeaminase)胸苷磷酸化酶（TP）MiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.目前二十四页\总数三十三页\编于十一点小肠肝卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织卡培他滨CyDCE5'-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶内科治疗—化疗TP酶卡培他滨的作用机制特点：1.MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81.2.SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7.目前二十五页\总数三十三页\编于十一点MiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.正常组织肿瘤组织卡培他滨三个关键代谢酶在肝脏具有较高浓度其活化产物5-FU在肝脏的浓度高于其他正常组织胞苷脱氨酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶内科治疗—化疗目前二十六页\总数三十三页\编于十一点内科治疗—化疗入组患者（n=163）乳腺癌肝转移对于肝转移性病灶未曾接受过放疗、血管介入等局部治疗XT方案（n=109）X:1000mg/m2,d1-14,q3wT:75mg/m2,d1,q3wXN方案（n=54）X:1000mg/m2,d1-14,q3wN:25mg/m2,d1%5,q3w中国医学科学院肿瘤医院2000-2011年数据回顾性分析岳健等，中国肿瘤临床2013年第40卷第21期研究终点：ORR，PFS，OS，安全性卡培他滨治疗乳腺癌肝转移：中国数据目前二十七页\总数三十三页\编于十一点内科治疗—化疗疗效XTXNPORR54.150.00.190PFS860.442LMS*26200.867MSR^31280.447*LMS：overallsurvivalafterlivermetastases,中位肝转移后生存^MSR：postmetastasissurvival，中位转移后生存岳健