中枢神经系统药物药物化学专家讲座

中枢神经系统药品第一节镇静催眠药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第1页作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：抗焦虑麻醉麻痹呼吸肌抗惊厥抗癫痫催眠镇静作用剂量中枢神经系统药物药物化学专家讲座第2页分类巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第3页一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药品：苯巴比妥中枢神经系统药物药物化学专家讲座第4页（一）结构巴比妥酸巴比妥类？中枢神经系统药物药物化学专家讲座第5页(二)分类长期有效6-12h 镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥中枢神经系统药物药物化学专家讲座第6页中效4-6h 镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥中枢神经系统药物药物化学专家讲座第7页短效1-4h 催眠、麻醉前给药司可巴比妥中枢神经系统药物药物化学专家讲座第8页超短效1h 催眠、静脉麻醉药

海索比妥硫喷妥钠中枢神经系统药物药物化学专家讲座第9页（三）合成反向合成法中枢神经系统药物药物化学专家讲座第10页R1大基团R2小基团中枢神经系统药物药物化学专家讲座第11页（四）理化性质物理性质弱酸性水解性判别反应–与金属离子反应中枢神经系统药物药物化学专家讲座第12页1.物理性质普通为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药品，有不适臭味。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第13页2.弱酸性酸性强，易解离中枢神经系统药物药物化学专家讲座第14页能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第15页水溶液与酸性药品接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀中枢神经系统药物药物化学专家讲座第16页3.水解性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度升高，水解加速。为防止注射剂水解失效，怎样？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润红色石蕊试纸变蓝中枢神经系统药物药物化学专家讲座第17页4.判别1）水解性2）与硝酸银试液作用一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定中枢神经系统药物药物化学专家讲座第18页3）铜吡啶反应吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色中枢神经系统药物药物化学专家讲座第19页（五）构效关系理化性质对药品作用强度、起效快慢影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）体内代谢对药品作用时间影响中枢神经系统药物药物化学专家讲座第20页解离度对药效影响 分子型离子型经过生物膜转运、发挥药效普通规律：解离度药品易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？中枢神经系统药物药物化学专家讲座第21页弱酸性药品弱碱性药品呢？中枢神经系统药物药物化学专家讲座第22页1、酸性解离常数（PKa）药品应该含有适当解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基中枢神经系统药物药物化学专家讲座第23页名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长久有效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药品必须5位双取代。生理pH时解离情况中枢神经系统药物药物化学专家讲座第24页2、脂水分配系数（P）水溶性：药品才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能经过脂质双分子层中枢神经系统药物药物化学专家讲座第25页脂水分配系数P=Co/Cw脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后中枢神经系统药物药物化学专家讲座第26页1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基碳原子总数为4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其它组织，连续作用时间短。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第27页3、体内代谢对药品作用时间影响易代谢↔药品作用时间短不易代谢↔药品作用时间长中枢神经系统药物药物化学专家讲座第28页（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长中枢神经系统药物药物化学专家讲座第29页（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第30页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第31页（3）酶促水解开环中枢神经系统药物药物化学专家讲座第32页（4）脱硫中枢神经系统药物药物化学专家讲座第33页（5）N－脱烃基化αα-羟基胺脱烃脱胺中枢神经系统药物药物化学专家讲座第34页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第35页（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久后遗效应成瘾性耐受性过量引发中毒，甚至死亡解毒？中枢神经系统药物药物化学专家讲座第36页（七）经典药品化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5中枢神经系统药物药物化学专家讲座第37页命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（降低一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中枢神经系统药物药物化学专家讲座第38页性质1.巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特征（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥特征反应中枢神经系统药物药物化学专家讲座第39页2）甲醛-硫酸反应HCHOH2SO4

玫瑰红色（接界面）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第40页法国停顿苯巴比妥用于非癫痫适应症自年4月9日起暂停全部含苯巴比妥产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等当前主要用于抗癫痫大发作。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第41页一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药品：苯巴比妥中枢神经系统药物药物化学专家讲座第42页生物电子等排电子等排体–元素周期表中同族元素最外层电子数目相等，它们理化性质亦相同。–扩大到外层电子数相等原子、离子或分子。“生物电子等排体”–含有相同物理和化学性质，又能产生相同或拮抗生物活性分子或基团。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第43页氢化物置换规则中枢神经系统药物药物化学专家讲座第44页classicalisosteres一价：-CH3-NH2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=中枢神经系统药物药物化学专家讲座第45页nonclassicalisosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类中枢神经系统药物药物化学专家讲座第46页生物电子等排体应用中枢神经系统药物药物化学专家讲座第47页受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中大分子物质，能识别并特异性与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药品结合，产生特定生物活性。配体（ligand）R＋LR－LE

立体空间互补电荷分配匹配中枢神经系统药物药物化学专家讲座第48页药品与受体结合引发效应条件1、亲和性：结合能力2、内在活性：效应力有有激动药有无拮抗药有弱

部分激动药（双重作用）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第49页二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制经典药品：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑中枢神经系统药物药物化学专家讲座第50页（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床药品目标产物误认产物中枢神经系统药物药物化学专家讲座第51页（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床药品

地西泮（又名安定）修饰中枢神经系统药物药物化学专家讲座第52页含有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成苯二氮卓母核中枢神经系统药物药物化学专家讲座第53页R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮中枢神经系统药物药物化学专家讲座第54页（二）构效关系中枢神经系统药物药物化学专家讲座第55页奥沙西泮替马西泮（1）3位引入羟基，作用强度相同，副作用低。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第56页氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，次序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl中枢神经系统药物药物化学专家讲座第57页R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入体积小吸电子基，活性增强中枢神经系统药物药物化学专家讲座第58页艾司唑仑溴替唑仑（4）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第59页R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑HFBrH卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑（5）在4,5位上拼合四氢噁唑环增加药品稳定性。前药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第60页（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑中枢神经系统药物药物化学专家讲座第61页

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，次序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有很好活性，其它芳杂环活性下降中枢神经系统药物药物化学专家讲座第62页B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上能够引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降中枢神经系统药物药物化学专家讲座第63页B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其它基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提升活性中枢神经系统药物药物化学专家讲座第64页C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，副作用减小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其它取代基不论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低中枢神经系统药物药物化学专家讲座第65页（三）作用机制作用靶点：中枢苯二氮卓受体–分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）GABAA受体α亚基上。药品占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA亲和力，增加了GABA作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥作用。也称为GABAA受体激动剂中枢神经系统药物药物化学专家讲座第66页（四）经典药品【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮中枢神经系统药物药物化学专家讲座第67页定位氢（指示氢）定位氢：确定环上饱和元素位置表示：由定位号和H置于环系之前2H-卓酮中枢神经系统药物药物化学专家讲座第68页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第69页[性质]1、水解性（酰胺、亚胺）可逆性水解中枢神经系统药物药物化学专家讲座第70页2、判别1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第71页【体内代谢】N-去烷基化1、2位水解开环苯环羟基化3位羟基化中枢神经系统药物药物化学专家讲座第72页判别：地西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象中枢神经系统药物药物化学专家讲座第73页艾司唑仑165432中枢神经系统药物药物化学专家讲座第74页二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系经典药品：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑中枢神经系统药物药物化学专家讲座第75页三、新型镇静催眠药（3代）唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第76页主要内容重点药品–苯巴比妥、地西泮构效关系–巴比妥类、西泮类

命名–添加氢、定位氢中枢神经系统药物药物化学专家讲座第77页掌握：镇静催眠药主要类型巴比妥类药品性质、代谢与作用关系苯二氮卓类药品构效关系地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用中枢神经系统药物药物化学专家讲座第78页第二节抗癫痫药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第79页癫痫癫痫发病机制：不完全清楚。多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突然同时去极化时产生高频率、同时化、暴发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，造成愈加广泛脑组织兴奋，引发癫痫发作。定义：由大脑局部神经元过分兴奋，产生阵发性放电异常所造成重复性、突发性、慢性大脑功效失调综合症。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第80页1、抑制病灶神经元过分放电。

2、作用于病灶周围正常神经组织,遏制异常放电扩散。可能与增强脑内GABA相关，也可能与干扰Na+、Ca2+

、K+等阳离子通道相关。当前防治癫痫主要方法是长久服用抗癫痫药控制症状。药品作用原理：中枢神经系统药物药物化学专家讲座第81页1部分性发作单纯部分性发作复杂部分性发作

2全身性发作强直阵挛性发作失神性发作肌阵挛性发作癫痫连续状态癫痫分类：表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。发作不超出1分钟,意识多不受影响也叫精神运动性发作,主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识含糊，伴有没有意识动作，可连续数分钟至数日不等。又称大发作.病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,连续数分钟,最终疲劳性昏睡。即小发作,以突然神志丧失为主要表现,手中持物落地不自知，连续5～30秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。每日可发作数十次至百次，多见于儿童。突然、短暂、快速肌肉收缩,可遍布全身,也可局限于面部、躯干或四肢。大发作发作频繁,间歇期短,患者连续昏迷.中枢神经系统药物药物化学专家讲座第82页一、分类1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮杂卓类：地西泮、氯硝西泮3、二苯并氮杂卓类：卡马西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸类：丙戊酸钠（Ⅱ

）5、其它类型（90年代后）：拉莫三嗪等（Ⅲ）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第83页1、巴比妥类及其同型物扑米酮苯妥英（钠）三甲双酮

甲乙双酮乙琥胺小发作首选中枢神经系统药物药物化学专家讲座第84页结构类型替换部分X代表药品巴比妥类苯巴比妥乙内酰脲类苯妥因钠噁唑烷双酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺中枢神经系统药物药物化学专家讲座第85页2、苯并二氮杂卓类地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam难治性癫痫氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam癫痫连续状态，咪达唑仑Midazolam中枢神经系统药物药物化学专家讲座第86页3、二苯并氮杂卓类卡马西平奥卡西平

1974年上市广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第87页4、脂肪羧酸类丙戊酸钠（1963年）经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过35年以上临床使用后得到证实（第25届国际抗癫痫病大会）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第88页

丙戊酸钠丙戊酰胺

广谱、作用强，见效快而毒性低缺点：胃肠道反应，肝功效损害中枢神经系统药物药物化学专家讲座第89页5、其它类中枢神经系统药物药物化学专家讲座第90页二、经典药品苯妥英钠（大伦丁钠）【化学名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐中枢神经系统药物药物化学专家讲座第91页【性质】1、苯妥英显弱酸性钠盐在空气中易吸收CO2，析出苯妥英中枢神经系统药物药物化学专家讲座第92页2、水解性（环状酰脲结构）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第93页3、判别（1）水解性（2）铜吡啶反应（3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀中枢神经系统药物药物化学专家讲座第94页【体内代谢】中枢神经系统药物药物化学专家讲座第95页【抗癫痫作用机理】膜稳定作用：降低钠内流，抑制钙内流，造成动作电位不易产生，降低神经细胞兴奋性。增强脑内GABA能神经中枢抑制作用。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第96页1、局部刺激2、齿龈增生3、神经系统反应4、血液及造血系统5、骨骼系统反应6、过敏反应7、致畸不良反应及注意事项：多见于青少年和儿童,长久服用者发生率20%,干扰胶原代谢引发结缔组织增生。久服用可致叶酸缺乏,发生巨幼红细胞性贫血,也可引发粒细胞和血小板降低以及再生障碍性贫血,应定时检验血象。过量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。可发生皮疹、血小板降低、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第97页【临床应用】：1、抗癫痫2、治疗中枢性疼痛综合症：对三叉神经痛疗效很好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数降低直至完全消失；对舌咽神经痛及坐骨神经痛等也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜相关。3、抗心律失常：与影响心肌细胞膜电生理特征相关中枢神经系统药物药物化学专家讲座第98页卡马西平2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构中枢神经系统药物药物化学专家讲座第99页【化学名】5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺中枢神经系统药物药物化学专家讲座第100页体内代谢中枢神经系统药物药物化学专家讲座第101页两个苯蛋大癫痫小发作用乙琥胺精神发作找西平各型发作丙戊酸氨基丁酸含量添连续状态怎么办安定苯蛋需几年中枢神经系统药物药物化学专家讲座第102页各型癫痫首选药大发作：小发作（失神发作）：精神运动性发作：癫痫连续状态：不足发作：作业苯妥英钠卡马西平乙琥胺苯妥英钠静注地西泮中枢神经系统药物药物化学专家讲座第103页主要内容1、分类2、经典药品苯妥英钠卡马西平中枢神经系统药物药物化学专家讲座第104页第三节抗精神失常药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第105页精神障碍袭向当代人

10月10日是世界精神卫生日“负担共同责任，促进精神健康”

健康体格

+健康心理中枢神经系统药物药物化学专家讲座第106页分类

精神失常是由各种原因引发精神活动障碍一类疾病。抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第107页发展历史20世纪初，抑郁症早期治疗，巴比妥类1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1948年创造碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式经过1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为当代第一个抗抑郁药1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1958年发表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlson研究结果，5-羟色胺再摄取抑制剂，年Nobel奖。1987年氟西汀上市，1994年全球最畅销药品第二名中枢神经系统药物药物化学专家讲座第108页精神分裂症

是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征常见精神病。分为两型：Ⅰ型阳性症状为主（幻觉、妄想）Ⅱ型阴性症状为主（情感冷淡，思维贫乏、社交能力降低，主动性缺乏）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第109页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第110页

脑内5-HT能系统功效缺损

GABA神经元退变

NA功效不足

脑内DA系统功效亢进兴奋性氨基酸系统功效低下精神分裂症病因学说中枢神经系统药物药物化学专家讲座第111页一、抗精神病药（强安定药）（一）分类经典抗精神病药非经典抗精神病药1,吩噻嗪类：氯丙嗪2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4，二苯丁基哌啶类5,苯甲酰胺类二苯二氮卓类：氯氮平中枢神经系统药物药物化学专家讲座第112页黑质纹状体 2.中脑边缘叶3.中脑皮质4.结节漏斗DA能神经通路中枢神经系统药物药物化学专家讲座第113页脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统、中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动相关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功效活动相关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动相关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用中枢神经系统药物药物化学专家讲座第114页【常见副作用】锥体外系反应原因：DA有4条通路，该类药品阻断了运动神经DA受体。表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第115页（二）吩噻嗪类1、结构及作用2、构效关系3、经典药品：盐酸氯丙嗪中枢神经系统药物药物化学专家讲座第116页1、结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发觉吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪吩噻嗪类药品中枢神经系统药物药物化学专家讲座第117页药名R1R2作用强度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奋乃静Cl10氟奋乃静

CF350中枢神经系统药物药物化学专家讲座第118页2、构效关系1）吩噻嗪环上取代2）10位N上取代基改变3）吩噻嗪母核改变4）可修饰成前药延长作用时间中枢神经系统药物药物化学专家讲座第119页氯普噻吨氯氮平中枢神经系统药物药物化学专家讲座第120页氟奋乃静庚酸酯（药效两周）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第121页3、经典药品【化学名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐盐酸氯丙嗪（冬眠灵）顺式Z中枢神经系统药物药物化学专家讲座第122页X-线衍射结构测定顺式氯丙嗪多巴胺重合不重合DA受体拮抗剂中枢神经系统药物药物化学专家讲座第123页【性质】1，还原性（吩噻嗪核）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第124页光毒化反应中枢神经系统药物药物化学专家讲座第125页2、判别反应利用本品水溶液遇氧化剂时氧化变色A.加硝酸后可能形成醌式结构而显红色B.与三氯化铁试液作用显稳定红色中枢神经系统药物药物化学专家讲座第126页【体内代谢】体内代谢极复杂–在尿中存在20各种代谢物–可检测代谢物有100各种主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链N-去甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物药物化学专家讲座第127页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第128页【临床应用】1、治疗精神分裂症

2、呕吐和顽固性呃逆

3、低温麻醉与人工冬眠

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第129页脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统和中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动相关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功效活动相关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动相关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用中枢神经系统药物药物化学专家讲座第130页【常见副作用】椎体外系反应原因：DA有4条通路，该类药品阻断了运动神经DA受体。表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第131页丁酰苯类药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH中枢神经系统药物药物化学专家讲座第132页噻吨类药名RX氯普噻吨N(CH3)2Cl氨砜噻吨SO2N(CH3)2氟哌噻吨CF3珠氯噻醇Cl中枢神经系统药物药物化学专家讲座第133页苯甲酰胺类中枢神经系统药物药物化学专家讲座第134页二苯丁基哌啶类中枢神经系统药物药物化学专家讲座第135页（三）非经典抗精神病药目标：分开抗精神病作用与锥体外系副作用药品：多靶点5-HT-DA受体拮抗药氯氮平中枢神经系统药物药物化学专家讲座第136页作用广谱抗精神病药，作用强，口服吸收好临床用以治疗各种类型精神分裂症–锥体外系反应轻–对其它药品治疗无效病人也可能有效-粒细胞降低或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传原因，免疫异常，也有直接毒性。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第137页本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接收，当前已成为一线药品，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第138页抗精神病药基本结构中枢神经系统药物药物化学专家讲座第139页WHO统计，全世界抑郁症发病率约为11％（男5.8％，女9.5％），患者共达3.4亿WHO、世界银行和哈佛大学一项联合研究表明，约15％抑郁症患者最终以自杀了结一生；中国每年有20万人以自杀方式结束自己生命，其中80％自杀者患有抑郁症抗抑郁药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第140页经典症状（三主症）情绪低落、压抑、郁闷兴趣减退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁症临床表现中枢神经系统药物药物化学专家讲座第141页无助：感觉孤立无援，他人帮助无济于事无望：对现在和未来都没有希望甚至绝望无价值：自己所作事情甚至存在对自己、他人和社会都毫无价值三无——无助、无望、无价值中枢神经系统药物药物化学专家讲座第142页自责：过分责备自己或夸大过失和错误自罪：毫无依据认为自己有严重过失或错误，甚至坚信犯了罪恶，对不起全部些人，应受处罚——赎罪自杀：自觉以结束自己生命为目标行为143三自症状——自责、自罪、自杀中枢神经系统药物药物化学专家讲座第143页病因复杂：单胺学说

可能与脑内单胺类神经递质功效失衡相关。–去甲肾上腺素（NE）–5-羟色胺（5-HT）

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第144页抑郁、躁狂发病机制5-HT↓（共同基础）NA↑——躁狂（情绪高涨，联想灵敏，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语降低，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第145页（一）分类NA重摄取抑制剂5－HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非经典抗抑郁药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第146页（二）NA重摄取抑制剂药名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2中枢神经系统药物药物化学专家讲座第147页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第148页（三）5－HT重摄取抑制剂

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第149页同类药品结构差异较大，似无共同结构但作用机制相同还未见该类药品构效关系研究中枢神经系统药物药物化学专家讲座第150页【化学名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐中枢神经系统药物药物化学专家讲座第151页主要内容经典抗精神病药：氯丙嗪非经典抗精神病药：氯氮平抗精神病药抗抑郁药NA重摄取抑制剂：氯米帕明5-HT重摄取抑制剂：氟西汀中枢神经系统药物药物化学专家讲座第152页第四节镇痛药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第153页概述（一）疼痛作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能,许多疾病常见症状

（二）镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品（三）麻醉性镇痛药重复使用易产生依赖性镇痛药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第154页（三）与解热镇痛药区分

作用部位，作用靶点，适用证，副作用缺点1、中枢副作用（呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，嗜睡等）2、成瘾性（麻醉性镇痛药）3、戒断症状（列为毒品：海洛因）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第155页珍爱生命，远离毒品

毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉。用药后极短时间，可产生“毒瘾”。大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第156页（四）分类

吗啡及半合成衍生物起源全合成代用具内源性镇痛物质

阿片受体激动剂作用阿片受体激动-拮抗剂阿片受体拮抗剂(mu)、(kappa)、(delta)、σ(sigma)

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第157页吗啡存在于罂粟浆果浓缩物即阿片中1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡1847年确定分子式1927年说明化学结构1952年完成全合成1968证实其绝对构型70年代后，逐步揭示出其作用机制。镇痛药（一）起源中枢神经系统药物药物化学专家讲座第158页（二）结构特点1.部分氢化菲核2.五个环组成刚性分子3.立体构象呈T型4.五个手性C原子、左旋体5.C3-酚羟基、C6-醇羟基、C7、8-双键、N17-甲基中枢神经系统药物药物化学专家讲座第159页【化学名】17-甲基－4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物中枢神经系统药物药物化学专家讲座第160页【性质】1，酸碱两性2，还原性3，脱水重排反应4，判别反应中枢神经系统药物药物化学专家讲座第161页酸碱两性药用：盐酸吗啡中枢神经系统药物药物化学专家讲座第162页还原性酚羟基及氮杂环:自动氧化反应主要氧化产物：双吗啡（毒性↑）及N-氧化吗啡配制制剂、配伍、贮存注意配注射液：p95中枢神经系统药物药物化学专家讲座第163页脱水重排反应中枢神经系统药物药物化学专家讲座第164页【特殊杂质检验】

阿扑吗啡（邻苯二酚结构）–可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色–可被碘溶液氧化，产物溶于醚层为深宝石红色，水层为绿色中枢神经系统药物药物化学专家讲座第165页判别反应与铁氰化钾+三氯化铁反应——绿色（与可待因区分）与中性三氯化铁反应——蓝色与甲醛硫酸反应—紫堇色与钼酸铵硫酸反应—紫色→蓝色→棕色中枢神经系统药物药物化学专家讲座第166页【代谢】中枢神经系统药物药物化学专家讲座第167页【用途】镇痛镇咳镇静—主要用于抑制猛烈疼痛—成瘾性中枢神经系统药物药物化学专家讲座第168页二、吗啡半合成衍生物中枢神经系统药物药物化学专家讲座第169页（一）3位、6位—OH改造RRCH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，镇痛活性降低可待因1/10镇咳（2）C6-OH烷基化，镇痛活性增强异可待因惊厥毒性强无药用（3）C3-OH与C6-OH酯化，活性增强海洛因毒品

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第170页（二）C环改造

（增强活性，多数成瘾性同时增加）RRHHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羟基氧化成酮（2）7，8位间双键氢化

氢吗啡酮

镇痛作用8～10倍，成瘾性增加（3）在氢吗啡酮中引入14-OH

羟吗啡酮镇痛作用10倍，高度成瘾中枢神经系统药物药物化学专家讲座第171页（三）17位N上取代基改变

（3-5个C取代基）镇痛作用下降，由激动剂转为拮抗剂，用于中毒解救，研究阿片受体工具药烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮阿片样激动/拮抗剂

阿片受体完全拮抗剂

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第172页（四）6、14引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团埃托啡（高效受体激动剂）动物试验～10000倍，工具药

丁丙诺啡阿片样激动/拮抗剂

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第173页盐酸丁丙诺啡（叔丁啡）亲酯性强，镇痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用轻，作用时间长，无成瘾性临床用于中度至重度疼痛止痛受体强部分激动剂受体部分激动剂受体拮抗剂

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第174页三、吗啡全合成代用具

哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡喃类

O中枢神经系统药物药物化学专家讲座第175页（一）哌啶类

ONNCH2CH2作用弱，时间短强快短中枢神经系统药物药物化学专家讲座第176页阿芬太尼

舒芬太尼卡芬太尼

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第177页盐酸哌替啶【化学名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁中枢神经系统药物药物化学专家讲座第178页【合成】+中枢神经系统药物药物化学专家讲座第179页【性质】1、性质稳定，不易水解2、3、判别本品与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（可与吗啡区分）。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第180页哌替啶作用特点起效快，作用时间短惯用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小还含有解痉作用口服效果较Morphine好中枢神经系统药物药物化学专家讲座第181页（二）氨基酮类

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第182页作用特点

能够口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

–主要用于海洛因成瘾戒除治疗（脱瘾疗法）这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第183页（三）吗啡喃类

左啡诺

HO强受体激动剂，作用约为Morphine6倍，作用时间较长。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第184页（四）苯吗喃类喷他佐辛：第一个非麻醉性镇痛药CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD受体激动剂，对受体呈弱拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂中枢神经系统药物药物化学专家讲座第185页四、内源性镇痛物质1975年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第186页结构分析脑啡肽含有类似吗啡部份立体结构中枢神经系统药物药物化学专家讲座第187页内啡肽（内源性阿片样多肽物质

）不稳定(肽键水解)稳定衍生物结构改造中医针灸（针刺镇痛原理

）

中枢神经系统药物药物化学专家讲座第188页五、镇痛药构效关系（一）吗啡样镇痛药药效团共同结构特点：中枢神经系统药物药物化学专家讲座第189页镇痛药分子需要：

①含有一个平面芳环结构与受体平坦区经过范德华力相互作用。②含有一个碱性中心在生理pH下部分解离后带有阳离子，与受体表面阴离子部位以静电力缔合。碱性中心与芳环共平面。③含哌啶或类哌啶空间结构其烃基部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，恰好与受体凹槽相适应。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第190页

（二）阿片受体模型

（1）早期学说（三点论）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第191页Beckett-CasyHypothesis中枢神经系统药物药物化学专家讲座第192页（2）受体学说发展（四点论）埃托啡及其衍生物高活性A部分亲酯部分附加结合中枢神经系统药物药物化学专家讲座第193页激动剂中枢神经系统药物药物化学专家讲座第194页拮抗剂中枢神经系统药物药物化学专家讲座第195页Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964中枢神经系统药物药物化学专家讲座第196页本节结语

阿片受体与阿片样物质研究还处于发展中，有些推断与假说伴随研究深入将会被不停修正，相信伴随人们对阿片受体和阿片样物质认识不停深入，对疼痛相关生理、病理基础理论以及痛觉感觉信息调整等方面会有重大突破，合成无吗啡样副作用新型镇痛药并非只是梦想。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第197页惯用受体激动剂：

吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼惯用受体拮抗剂：

纳洛酮、纳曲酮

阿片样激动-拮抗剂：激动为主：喷他佐辛、丁丙诺啡拮抗为主：烯丙吗啡中枢神经系统药物药物化学专家讲座第198页三阶梯止痛法WHO1986年提出第一步非麻醉性镇痛药（非甾体抗炎药）第二步弱麻醉性镇痛药（弱阿片：可待因）第三步强麻醉性镇痛药（强阿片：吗啡、杜冷丁）中枢神经系统药物药物化学专家讲座第199页案例：某患者感冒后连续咳嗽，按照说明书服用止咳露，每日3次、每次15毫升，症状并未缓解，咳嗽依旧。自行加大剂量每日屡次，每次1瓶，终于感觉咳嗽减轻了。一段时间后，咳嗽症状全都消失，他却忍不住还想喝药，不喝药日子里，他变得无精打采、满身无力，伴有失眠和头痛，严重影响工作，不得不求医治疗。

案例分析镇痛药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第200页分析：一些品牌止咳药含有磷酸可待因，不但有很强镇咳作用，也有镇痛作用，即含有轻度成瘾性，为中枢性镇咳药。该患者服用止咳露就是一个含磷酸可待因复方口服溶液，药液中还有麻黄碱成份，能松弛支气管平滑肌、收缩局部血管，起到平喘作用。普通情况下，按说明书用药是安全有效，但假如大剂量使用，其中所含磷酸可待因和麻黄碱2种成份作用叠加，会产生致幻作用，极易造成滥用，对人体造成损害，甚至危及生命。但这类药品国际上并未对其实施特殊管理，我国药品零售企业要严格凭处方销售。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第201页第五节

抗老年痴呆及改进脑代谢药中枢神经系统药物药物化学专家讲座第202页老年痴呆病概要老年痴呆症是以记忆力下降、认知功效障碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失为特征老年常发疾病。临床上从其原因及病理将该病分为3种类型：阿尔茨海默病、血管性痴呆、混合型痴呆。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。中国老年痴呆病现实状况：三高、三低三高：患病率高、致残率高、负担重三低：就诊率低、诊疗率低、治疗率低中枢神经系统药物药物化学专家讲座第203页AD症状早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最正确治疗时间A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。B.行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪冷淡或变得易于担心和激动C.日常生活能力：需要更长时间完成以前能胜任工作和家务中枢神经系统药物药物化学专家讲座第204页AD症状晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.记忆：记不清家人和镜子中自己；不能写出自己名字，不会简单加减法；不能用语言进行沟通。B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最终将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第205页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第206页中枢神经系统药物药物化学专家讲座第207页国际老年痴呆协会（ADI）：全球失智症汇报中枢神经系统药物药物化学专家讲座第208页因为AD病因尚不十分明确，存在各种假说。所以当前应用抗痴呆药品有很多类型，中枢胆碱能药品、抗氧化剂、钙拮抗剂、改进脑缺氧促智药品、血管扩张剂、中枢兴奋药、抗抑郁药等。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第209页一、乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林：1993年成为美国FDA同意用于治疗轻、中度AD症第一个药品。多奈哌齐：1997年获美国FDA同意第二个上市用于治疗AD症高度专一性中枢AChE抑制剂。卡巴拉汀（利凡斯明

）：1997年已开始在瑞士上市，年也取得FDA同意第三种AChE抑制剂。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第210页盐酸多奈哌齐DonepezilHydrochloride本品为强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者临床症状有很好改进作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。本品还有改进患者精神状态和保持脑功效活性作用。本品用于轻至中度认知障碍老年性痴呆治疗。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第211页氢溴酸加兰他敏GalantamineHydrobromide本品是从石蒜科植物石蒜、水仙中提取生物碱，临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。因为本品易透过血脑屏障，能显著抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶，年始用于治疗老年痴呆症。本品用于治疗轻、中度阿尔茨海默病，也用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症等。年取得美国FDA同意中枢神经系统药物药物化学专家讲座第212页抗老年痴呆及改进脑代谢药石杉碱甲HuperzineA本品是我国科学家从石杉属植物千层塔中分离得到生物碱，含有较强胆碱酯酶抑制作用。本品用于良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功效及情绪行为障碍，也用于治疗重症肌无力。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第213页二、NMDA受体拮抗剂年，FDA同意，美金刚，可抑制钙超载，降低神经元死亡，用于治疗中、重度阿尔茨海默病。中枢神经系统药物药物化学专家讲座第214页三、益智药Piracetam脑复康吡乙酰胺2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺吡拉西坦中枢神经系统药物药物化学专家讲座第215页作用γ-内酰胺类脑功效改进药，–直接作用于大脑