




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
临床药理学
石卓()吉林大学白求恩医学院药理学系
目前一页\总数八十五页\编于一点临床药物代谢动力学目前二页\总数八十五页\编于一点药物效应动力学(Pharmacodynamics)药物代谢动力学(Pharmacokinetics)目前三页\总数八十五页\编于一点药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)药物在体内随时间变化的速率过程
主要研究内容为两部分:目前四页\总数八十五页\编于一点血液2.1药物的跨膜转运消化道皮肤肺皮下肌肉细胞膜间隙目前五页\总数八十五页\编于一点药物通过细胞膜的方式:(一)简单扩散(simplediffusion)(二)滤过(三)易化扩散(passivediffusion)目前六页\总数八十五页\编于一点外内简单扩散载体转运膜孔滤过目前七页\总数八十五页\编于一点一、被动转运(passivetransport)
指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运
特点:①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平目前八页\总数八十五页\编于一点
影响跨膜转运的药物理化性质:
(1)分子量(2)溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。(3)解离性
离子障(iontrapping)是指非离子型药物可以自由穿透,离子型药物被限制在膜的一侧的现象。目前九页\总数八十五页\编于一点弱酸或弱碱药物的解离Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时,[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa
即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。目前十页\总数八十五页\编于一点例:丙磺舒的pKa=3.4
胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]目前十一页\总数八十五页\编于一点
50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型药物浓度(%)目前十二页\总数八十五页\编于一点二、主动转运(activetransport)
是药物以载体及需要能量的跨膜运动,不依赖于膜两侧药物的浓度差,药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性,且转运能力有饱和性。目前十三页\总数八十五页\编于一点三、膜动转运1.胞饮(pinocytosis)2.胞吐(exocytosis)目前十四页\总数八十五页\编于一点2.2药物的体内过程
药物从进入机体至离开机体,可分为四个过程:吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)简称ADME系统转运转化目前十五页\总数八十五页\编于一点一、吸收(absorption)指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径:口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度:
首关消除(first-passelimination)吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服
药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活,而进入体循环的量减少。目前十六页\总数八十五页\编于一点影响吸收的因素:理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率目前十七页\总数八十五页\编于一点指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为:
AUC(血管内给药)
AUC(血管外给药)
×100%绝对生物利用度F=相对生物利用度F’=F=AD×100%
生物利用度(bioavailability,F)AUC(标准药)
AUC(受试药)
×100%体内药物总量给药量目前十八页\总数八十五页\编于一点生物等效性(bioequivalence)指实验药品和参比药品在相同的试验条件下,以相同剂量给药,其活性成分吸收程度和速度无差异。药学等效性(pharmaceuticalequivalence)治疗等效性(therapeuticepuivalence)两药品含相同量的同一活性成分,有相同剂型,符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效两制剂含相同活性成分,有相同剂型,并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效目前十九页\总数八十五页\编于一点二、分布(distribution)
分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素:理化性质(药物的酸碱度及体液的pH)与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障(blood-brain-barrier)
胎盘屏障(placentalbarrier)血眼屏障(blood-eye-barrier)亲和力
目前二十页\总数八十五页\编于一点与血浆蛋白的结合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型(freedrug)结合型(bounddrug)发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库目前二十一页\总数八十五页\编于一点药物作用部位代谢给药部位游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物代谢物血液组织目前二十二页\总数八十五页\编于一点三、代谢(生物转化)(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤Ⅰ相反应氧化、还原、水解Ⅱ相反应结合目前二十三页\总数八十五页\编于一点(三)转归
1.失活(inactivation)2.活化(activation)
3.仍保持活性,强度改变目前二十四页\总数八十五页\编于一点代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂
亲水
排泄目前二十五页\总数八十五页\编于一点(四)细胞色素P450单氧化酶系专一性酶
AChECOMTMAO非专一性酶
肝脏微粒体混合功能酶系统,主要的酶为细胞色素P-450(cytochromeP-450,CYP)
家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C,约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。目前二十六页\总数八十五页\编于一点CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6目前二十七页\总数八十五页\编于一点(五)药物代谢酶的特点:1.专一性低2.个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制
目前二十八页\总数八十五页\编于一点药物代谢酶的诱导与抑制
酶诱导剂(enzymeinducer)
能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)
能够减弱酶活性的药物自身诱导作用
目前二十九页\总数八十五页\编于一点四、排泄(excretion)
排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1.肾脏排泄
三种方式:肾小球滤过(glomerularfilt-ration)肾小管主动分泌(activetubulesecretion)
竞争性抑制
肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)
目前三十页\总数八十五页\编于一点肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌目前三十一页\总数八十五页\编于一点
弱酸性药物
弱碱性药物
乙酰水杨酸
吗啡头孢噻啶
哌替啶呋塞米
氨苯蝶啶青霉素
多巴胺
噻嗪类利尿药
一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物目前三十二页\总数八十五页\编于一点2.胆汁排泄(1)胆汁浓度高(2)自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收,形成肝肠循环(hepato-enteralcirculation),使药物作用时间延长。3.其他途径
乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等目前三十三页\总数八十五页\编于一点胆汁排泄肝肠循环目前三十四页\总数八十五页\编于一点2.3药物代谢动力学的
一些基本概念目前三十五页\总数八十五页\编于一点一、药物浓度-时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化,这种变化以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标,以时间为横坐标绘出曲线图,称为药物浓度-时间曲线图(concentration-timecurve),简称浓度-时间曲线或时量曲线。
目前三十六页\总数八十五页\编于一点中毒浓度血药浓度(%)2(Tmax)有效浓度时间(T)164387059(Cmax)目前三十七页\总数八十五页\编于一点时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药目前三十八页\总数八十五页\编于一点时间(h)AUC曲线下面积Areaundercurve血药浓度(%)目前三十九页\总数八十五页\编于一点二、药物的转运速率与药物消除动力学1.被动转运速率积分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS•=kCdCdtlogCt=
k2.303t+logC0目前四十页\总数八十五页\编于一点血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.303一级动力学的时量曲线目前四十一页\总数八十五页\编于一点一级消除动力学
(Firstordereliminationkinetics
)
体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除。
目前四十二页\总数八十五页\编于一点
一级消除动力学特点:(1)药物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C为纵坐标,时量关系曲线为曲线;logC为纵坐标,时量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式,反映机体对药物的消除能力有余目前四十三页\总数八十五页\编于一点2.主动转运速率=dCdtKm+CVmax
•C当Km>>C时,则•CVmaxdCdt=Km当C
>>Km时,则dCdt=VmaxdC/dt=-kdC/dt=-kCCt=C0-kt目前四十四页\总数八十五页\编于一点血药浓度C0213t40t0血药浓度logC零级动力学的时量曲线目前四十五页\总数八十五页\编于一点
指血药浓度按恒定速度进行消除,与血药浓度无关,也称为定量消除。
零级消除动力学
(Zeroordereliminationkinetics)目前四十六页\总数八十五页\编于一点
零级消除动力学特点:(1)药物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定,与C0值有关,(3)以C为纵坐标,时量关系曲线为直线;logC为纵坐标,时量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式,反映机体对药物的消除能力不足0.5
Cok
t1/2=目前四十七页\总数八十五页\编于一点
一般是指血浆半衰期,即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物
t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物
t1/2
=0.5C0/k
三、半衰期(half-life,t1/2)logCt=
k2.303t+logC0Ct=C0-kt目前四十八页\总数八十五页\编于一点每隔一个t1/2药物在体消除的量
每隔一个t1/2
给药C0
,药物在体内累积量:
Ct=C0(1/2)nCt
=C0
[
1-(1/2)n]目前四十九页\总数八十五页\编于一点半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量
1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量目前五十页\总数八十五页\编于一点时间(半衰期)累积量消除量血浆药物浓度(%稳态)87.5
9497目前五十一页\总数八十五页\编于一点四、房室概念和房室模型目前五十二页\总数八十五页\编于一点五、表观分布容积表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)
是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积,以L或L/kg表示,而并非药物在体内真正占有的体液容积,故称“表观”分布容积。Vd=A(体内药物总量,mg)C(血浆药物浓度,mg/L)目前五十三页\总数八十五页\编于一点
判断药物在内体的分布状况:
Vd=4L血浆容积Vd=20L细胞外液Vd=40L细胞内、外液Vd=100L集中分布于某一器官血浆4L细胞间液20L细胞内液40L目前五十四页\总数八十五页\编于一点六、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除,反映肝肾功能
单位:L/h或ml/minCL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它 计算公式:CL=A/AUC目前五十五页\总数八十五页\编于一点七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学的规律,连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度(
CSS)。2.达到CSS时,给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算:
4.静脉滴注给药,速度为R,达到CSS时,R与消除速度相等:R=ASS•k(ASS=CSS•Vd)
τ
AUC(单剂量)
CSS=目前五十六页\总数八十五页\编于一点多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时,一次剂量为D,给药间隔时间为τ:D/τ=CSS•Vd•K=CSS•Vd•
0.693/t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS,可首次剂量加倍(loadingdose)。目前五十七页\总数八十五页\编于一点目前五十八页\总数八十五页\编于一点目前五十九页\总数八十五页\编于一点目前六十页\总数八十五页\编于一点目前六十一页\总数八十五页\编于一点常见的药物代谢酶
与临床合理用药目前六十二页\总数八十五页\编于一点氧化代谢酶CYP1A2茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A2目前六十三页\总数八十五页\编于一点CYP1A2底物茶碱氯氮平米帕明咖啡因对乙酰氨基芬目前六十四页\总数八十五页\编于一点CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸目前六十五页\总数八十五页\编于一点氧化代谢酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羟基布洛芬甲苯磺丁脲4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C9目前六十六页\总数八十五页\编于一点CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬酸布洛芬氯诺昔康诱导剂:利福平抑制剂:奥美拉唑目前六十七页\总数八十五页\编于一点氧化代谢酶CYP2C19奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C19目前六十
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 教导主任个人工作总结6
- 行为礼仪规范
- 小学生自我安全保护教育
- 2024-2025学年高三核心突破(十一)(人文地理)(原卷)
- 防地震安全教育班会
- 2024年特许金融分析师考试难点解析试题及答案
- 解析考生真实反馈2024年特许金融分析师考试试题及答案
- 景观设计工作总结汇报
- 2024年特许金融分析师考试趋势试题及答案
- 2024年特许金融分析师考试案例讨论题试题及答案
- 郑州铁路职业技术学院单招职业技能测试参考试题库(含答案)
- 荆州一医院官网体检报告
- 瓶胚相关知识
- 2024相变蓄热供暖工程技术标准
- 急性心肌梗死的介入治疗研究
- 《受限空间安全培训》课件
- 快递分拨中心业务管理快件分拣-国内快件分拣
- 高中英语-怎样写英语倡议书
- 航海学基础知识-海图地图投影
- 财政投资项目评审服务投标方案(技术方案)
- 共价晶体-教学设计
评论
0/150
提交评论