基因组学与后基因组时代研究热点

基因组学与后基因组时代研究热点基因组学与后基因组时代研究热点第1页第一节基因组和基因组学第二节蛋白组学第三节代谢组学第四节人类元基因组计划本章内容安排基因组学与后基因组时代研究热点第2页重点掌握：HGP计划进展及主要意义；鸟枪法序列分析技术；

HapMap计划内容；人类元基因组计划基因组、基因组学、蛋白质组、蛋白组学及代谢组学概念及进展基因组学与后基因组时代研究热点第3页基因研究是20世纪生命科学根本★20世纪上半叶，以遗传学为代表，生命科学经过对基因分离、独立分配、连锁及化学属性等研究，最终以作为遗传信息载体DNA双螺旋结构提出而告捷。基因组学与后基因组时代研究热点第4页★20世纪下半叶，以分子生物学为代表，生命科学经过对基因复制、转录、翻译及遗传密码分析与破译，最终以统一生命世界各层次，生命科学各分支“中心法则”问世而集成。基因组学与后基因组时代研究热点第5页★20世纪90年代,伴随全球基因组计划，尤其是人类基因组计划(HGP)规模空前、速度惊人推进，基因研究已靠近“登峰造极”，人类对生命世界理性认识到达了前所未有深度与广度。基因组学与后基因组时代研究热点第6页第一节基因组和基因组学

（GenomeandGenomics

）

基因组学与后基因组时代研究热点第7页1.1基因组（Genome）:基因组一词是从genes和chromosomes合成而来，用来描述生物全部基因和染色体组成概念。基因组学与后基因组时代研究热点第8页★1986年,美国科学家ThomasRoderick首先提出了基因组学

(genomics)概念。指对全部基因进行基因组作图（包含遗传图谱，物理图谱和转录图谱），核苷酸序列分析，基因定位和基因功效分析。基因组学与后基因组时代研究热点第9页★基因组学应该包含两方面内容：以全基因组测序为目标结构基因组学(structuralgenomics)

和以基因功效判定为目标功效基因组学(functionalgenomics)

，后者又称后基因组研究(post-genome).基因组学与后基因组时代研究热点第10页1986年３月７日，美国科学家、诺贝尔奖取得者、肿瘤病毒教授雷托·杜伯克在美国《科学》杂志上发表了一篇题为《癌症研究转折点—人类基因组全序列分析》短文，提出相关分析人类基因组全序列主要科学构想。基因组学与后基因组时代研究热点第11页杜伯克在这篇文章以后被称为“人类基因组计划课题标书”，成为日后国际人类基因组计划开启和实施主要推进力。经过重复讨论，数易其稿，1990年美国国会正式同意了人类基因组计划。

基因组学与后基因组时代研究热点第12页基因组学与后基因组时代研究热点第13页1.2人类基因组计划

(humangenomeproject,HGP

)★1990年十月，国际人类基因组计划开启，美、英、日、法、德、中六国相继加入其中。计划用15年时间、30亿美元经费，测定大约30亿碱基对DNA序列和识别其中全部基因。中国完成1％任务。基因组学与后基因组时代研究热点第14页★HGP本质是对人类基因组进行作图和序列测定，意在破译人类全部遗传信息。基因组学与后基因组时代研究热点第15页In1998,

CraigVenter

挑战国际人类基因组计划

基因组学与后基因组时代研究热点第16页GREATEXPECTATIONS26thJUNEThefullysequencedhumangenome:"Withoutadoubtthisisthemostimportantandmostwondrousmapeverproducedbymankind.Thiswillsymbolisethestartofaneweraofmedicaltreatmentanddiagnosiswhichwillhaveaprofoundeffectonhumankindforcenturiestocome".基因组学与后基因组时代研究热点第17页★

年2月12日,美,日,德,法,英,中六国科学家和美国赛莱拉企业联合公布了人类基因组图谱（草图）及初步分析结果.

基因组学与后基因组时代研究热点第18页文特尔小组所做人类基因组测序汇报发表在《科学》杂志上（99%)，科林斯率领公共资金支持试验室联合体汇报同时发表在《自然》杂志上（85%)—两个研究组织同时公开他们研究结果，但不是联合研究结果。私人企业公开与公共研究机构叫板，最终与对手一起站在领奖台上。基因组学与后基因组时代研究热点第19页"Shotgunsequencing"determinatethegenomesequence

ofHaemophilusinfluenzae(H.influenzae)“鸟枪法”测定流感嗜血杆菌（H.influenzae）基因组步骤将1.8Mb基因组DNA剪成很多随机片段，平均长度1kb；将这些片段重组克隆到质粒DNA载体；从单个重组DNA菌落中制备DNA；双脱氧法测序；用计算机程序对所测序列组装。基因组学与后基因组时代研究热点第20页MechanismofDNAshotgunsequencing基因组学与后基因组时代研究热点第21页SequencingStrategyofHumangenome基因组学与后基因组时代研究热点第22页★人类基因组精细序列图于年4月23日宣告完成，完成，但其中大量基因结构和功效尚不清楚。基因组学与后基因组时代研究热点第23页★与人类同时进行基因组测序模式生物有：大肠埃希菌、酵母、线虫、果蝇、小鼠、拟南芥及一些与人类关系亲密哺乳动物。Yeastisthefirstsingle-cellulareukaryotesequenced(1996),酵母是第一个完成测序单细胞真核生物(1996)，Elegansisthefirstmulticellularorganismssequenced(1998),线虫是第一个完成测序多细胞生物(1998)

。其它生物基因组研究基因组学与后基因组时代研究热点第24页狗.9玉米

10蜜蜂.1小鼠（Musmusculus）.10腔棘鱼.11稻瘟病菌(MagnaportheGrisea).4海藻栽培品种——坛紫菜.4变形虫“阿米巴”（Dictyosteliumdiscoideum）.5Sino-DanishPigGenomeProject.6黑猩猩.9牛全基因组.8石油去污菌基因组.8聚羟基脂肪酸酯类(Polyhydroxyalkanoates,

PHAs)产生菌富养罗尔斯通氏菌(Ralstonia

eutropha

H16)基因组.915种小鼠品系.10黑曲霉基因组测序.2Syntrophusaciditrophicus一个极端厌氧菌基因组.4恒河猴.4第一张马基因组图谱草图公布一个灰色短尾负鼠（Monodelphis

domestica）基因组，首个有袋动物基因组家猫基因组测序完成九种灵长类动物分别为黑猩猩、大猩猩、倭黑猩猩、猩猩、长臂猿、短尾猿、狒狒、狨和狐猴。屠志坚等人参与完成伊蚊基因组测序工作葡萄基因组测定完成

阿联酋生技中心将测序海枣基因组

烟草基因组计划

抗药TB(结核杆菌）基因组序列公布黑曲霉基因组测序计划完成人类基因组差异图谱：在美国《科学》杂志评出今年十大科学进展中，相关“人类基因组差异”研究被列为年度最主要科学进展。

人类DNA碱基对因人而异，差异约为0.1%。这种差异使人有可能患癌症等疾病，而且会影响药品疗效。

ＤＮＡ双螺旋结构发觉者之一詹姆斯·沃森成为世界上首个拥有这种图谱人。

基因组学与后基因组时代研究热点第25页比较基因组学(ComparativeGenomics)：是基于基因组图谱和测序基础上，对已知基因和基因组结构进行比较，来了解基因功效、表示机理和物种进化学科。利用模式生物基因组与人类基因组之间编码次序上和结构上同源性，克隆人类疾病基因，揭示基因功效和疾病分子机制，说明物种进化关系，及基因组内在结构。基因组学与后基因组时代研究热点第26页国际人类基因组单体型图计划(Theinternationalhumangenomehaplotypemapproject,HapMapproject)

是描述人类基因组中最常见差异(SNP)图谱,将大大促进疾病和人类进化研究。开启于年10月29日，由加拿大、日本、尼日利亚、中国、英国和美国六国11个研究中心科学家共同负担。其中，美国完成31％，日本完成25％，英国完成24％，加拿大完成10％，中国完成10％任务。另外，亚、非、欧裔各提供90份样本。除了上世纪80年代在美国采集欧裔样本，亚裔样本由中国和日本各提供二分之一，非裔样本由尼日利亚提供。全部血样品送到美国国立卫生院下属人类遗传细胞存放中心，转化成细胞株后统一提取成DNA分送至各参加中心进行SNP分型检定。基因组学与后基因组时代研究热点第27页中国负担详细研究任务是3号、21号和8号染色体短臂单体型图绘制，以及提供45份亚裔样品。该计划“中国卷”实施得到科技部、中国科学院、香港创新科技署和香港大学教育资助委员会高度重视，年列入科技部“十五”国家重大科技攻关项目，拨款5000万元。同时香港特区政府对参加HapMap“中国卷”三所香港大学给予资助。年3月，中华单体型图协作组在北京成立。基因组学与后基因组时代研究热点第28页中科院北京基因组研究所所长杨焕明博士任主席。从美国得州大学休斯顿医学院回国，在基因组研究所担任SNP研究项目标首席科学家及科研部部长曾长青博士被委以重担，负责国际“人类基因组单体型图”计划“中国卷”实施与协调。中科院北京基因组研究所负责3号染色体大个别及其8号染色体短臂，约占整个基因组长度6％。香港小组港大平台负责3号染色体短臂70MB一段区域，约占整个基因组2.5％。国家人类基因组南方中心负责21号染色体HapMap构建，占整个基因组1.1％。基因组学与后基因组时代研究热点第29页基因组学与后基因组时代研究热点第30页Nature：“Andnowfortheproteome”（409:747,)

Science：“Proteomicsingenomeland”（291:1221,)基因组学与后基因组时代研究热点第31页第二节蛋白质组学

（Proteomics）基因组学与后基因组时代研究热点第32页蛋白质组（proteome）：依据WilkinsMr等定义，Proteome一词源于PROTEin与genOME杂合，意指一个基因组所表示全套蛋白质；Swinbanks则指出proteome代表一完整生物全套蛋白质；KahnP则认为proteome反应不一样细胞不一样蛋白质组合。由此可见，proteome含义：一个基因组、一个生物或一个细胞/组织所表示全套蛋白质。基因组学与后基因组时代研究热点第33页WhatareProteomics?„StudyoftheProteome“„proteincomplementofthegenomeinacell,tissueororganism“•proteinscanbealternativelysplicedand/orpost-translationallymodified(PTMs)GenomeProteomeCell-specificexpressionstressdrugsMetabolicstateCultureconditions基因组学与后基因组时代研究热点第34页基因组学与后基因组时代研究热点第35页

蛋白质组研究开端Proteome一词由MareWilkins于1994年在意大利Siena一次2-DE会议上首次提出。1995年，悉尼大学HumpherySmithI试验室与Williams等4家试验室合作，对至今已知最小自我复制生物Mycoplasmagenitalium（一个支原体）进行了蛋白质成份大规模分离与判定，并在文件中首次公开使用“proteome”一词。基因组学与后基因组时代研究热点第36页Thesmallestgenome:

Mycoplasmagenitaium★1995年，分离和判定了一个最小能自我复制生物Mycoplasmagenitaium(580kb,468ORFs)全部蛋白质，并首次提出蛋白质组(Proteome)概念。一个独立生存细胞生命最少需要多少个基因和表示蛋白?基因组学与后基因组时代研究热点第37页蛋白质组研究主要历史事件★1994年，MarcWilkins最早提出了蛋白质组(Proteomics)概念。★

1995年，悉尼大学HumpherySmith试验室与Willams等四家试验室共同分离与判定Mycoplasmagenitaium蛋白质组，“Proteome”首次出现。(Electrophoresis,1995,16:1090-4)★

年，国际人类蛋白质组组织(HumanProteomeOrganization,HUPO)宣告成立。★年，第一次国际人类蛋白质组大会召开。“人类血浆蛋白质组计划(HumanPlasmaProteomeProject,HPPP)”和人类肝脏蛋白质组计划(HumanLiverProteomeProject,HLPP)首批执行计划开启。基因组学与后基因组时代研究热点第38页ElevenHUPO-sponsoredScientificInitiatives:HumanLiverProteomeProject(HLPP)，中国牵头人类肝脏蛋白质组计划。HumanBrainProteomeProject(HBPP)，德国牵头人类脑蛋白质组计划。ProteomicStandardsInitiative(PSI)，英国牵头蛋白质组标准计划。HumanAntibodyInitiative(HAI)，瑞士牵头大规模抗体计划。PlasmaProteomeProject(PPP)，美国牵头人类血浆蛋白质组计划。MouseModelsofHumanDisease(MMHD)，加拿大牵头模式动物蛋白质组计划。HumanDiseaseGlycomics/ProteomeInitiative(HGPI)，日本科学家牵头糖蛋白质组计划。HUPOCardiovascularInitiative(HUPOCVI)，英国牵头心血管蛋白质组计划。ProteomeBiologyofStemCellsInitiative，新西兰牵头干细胞蛋白质组计划。DiseaseBiomarkersInitiatives，加拿大牵头疾病生物分子标志计划。HumanKidneyandUrineProteomeProject（HKUPP），日本牵头人类肾脏和尿蛋白质组计划。基因组学与后基因组时代研究热点第39页第三节代谢组学

Metabolomics

基因组学与后基因组时代研究热点第40页1999年，英国帝国理工学院尼科尔森等3名科研人员共同发表了第一篇“代谢组学”研究论文，一个新学科从此诞生。短短7年，相关“代谢组学”研究论文和专利快速增加。伴随研究深入，“代谢组学”在疾病个性化治疗、心血管病诊疗、环境毒理等领域显示出巨大发展潜能。

基因组学与后基因组时代研究热点第41页代谢组（Metabolome）：指一个生物样品（如生物体）所包含一整套小分子代谢物（如代谢中间物、荷尔蒙及其它信号分子、次生代谢物等）。Metabolomereferstothecompletesetofsmall-moleculemetabolites(suchasmetabolicintermediates,hormonesandothersignallingmolecules,andsecondarymetabolites)tobefoundwithinabiologicalsample,suchasasingleorganism.基因组学与后基因组时代研究热点第42页代谢组学Metabolomics:

属物理学、分析化学、生物学交叉研究领域，是系统生物学不可缺乏一个别。它把人体等生物系统作为一个完整系统进行研究，着重考查人体等生物系统内源性代谢物及其网络在疾病和药品作用下改变规律。基因组学与后基因组时代研究热点第43页基因组学与后基因组时代研究热点第44页继基因组学和蛋白质组学之后，代谢组学已成为生命科学和新药研发领域又一个主要研究伎俩。代谢组学在中医药当代化研究领域含有尤其广泛应用前景。有教授预测，代谢组学是我国未来15年研究重点之一。基因组学与后基因组时代研究热点第45页“代谢组学”主要研究伎俩是基于核磁共振波谱和质谱代谢产物分子质量测定。3年前，武汉物数所依靠“波谱与原子分子物理国家重点试验室”,开始进行“代谢组学”探索。去年，英国帝国理工学院唐惠儒博士回国加盟武汉物数所后，该所正式设置了“代谢组学分析”项目组，从“代谢组学”方法学研究入手，为疾病早期诊疗、中医药当代化、血吸虫病防治等方面开展基础性研究。

基因组学与后基因组时代研究热点第46页第四节人类微生物群系项目(人类元基因组计划)

HumanMicrobiomeProject(HMP)

基因组学与后基因组时代研究热点第47页Anenormousnumberofmicroorganisms,thevastmajorityofwhicharebacteria,colonizeandformspecificcommunities(microbiota)atmanyhumanbodysites.Thehumanmicrobiota,includingthemostabundantgutmicrobiota,togetherwithhostcellsformsacomplexecosystemthatcollaborativelyconductsvariousbiologicalprocesses.Thus,wemustconsiderourselvesas'superorganisms'madeupofbothhumancellsandourindigenousmicrobes,whosecompositegenomeisreferredtoasthehuman'metagenome'.Theaveragehumanadultgutmicrobiotacomprises109-11outofanestimated1014totalcommensa