药效团的构建

药效团的构建第1页/共42页

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介绍和应用真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistrationSpotfire帮您加快药物研发速度应用于生物信息学中的数据库和分析工具如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子2010年网络培训索取资料途径：；market@第2页/共42页pharmacophores---药效团概述第3页/共42页Pharmacophores（药效团模型）药物分子与受体靶点发生作用时，分子中的基团对于活性的影响不同。1909年，PaulEhrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。

1977年，PeterGund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征。泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。ABCABCD第4页/共42页药效特征元素氢键受体：氢键给体：疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连续的碳原子都可以形成疏水中心电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用芳环中心：形成π-π相互作用第5页/共42页Catalyst应用实例HIV-1整合酶抑制剂5HT再摄取抑制剂5α-还原酶抑制剂MC细胞增殖抑制剂TGFβ受体激酶抑制剂α4β1拮抗剂5-HT7受体拮抗剂CYP17抑制剂CDK(Pfmrk)抑制剂鼻病毒coat蛋白抑制剂FPT抑制剂第6页/共42页Catalyst

(Linux)DiscoveryStudio

(Windows&Linux)界面友好VS第7页/共42页catalystDiscoverystudio功能添加HypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeHypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeDS2.5Structure-BasedPharmacophorePharmacophore-BasedDeNovoDesignLigandProfiler第8页/共42页catalystDiscoverystudio功能添加ConformerGenerationFASTBESTConformerGenerationFASTBESTCAESARSystematicSearchRandomSearchBoltzmannJump第9页/共42页新结构先导化合物发现先导化合物结构优化识别分子靶标......药效团应用第10页/共42页---基于配体的药效团模型pharmacophores第11页/共42页16compounds(trainingset)MayBridge,Scaffold160677compounds实例分析1（先导化合物发现）1150compounds36compounds构建筛选对接验证第12页/共42页Trainingset:模型构建第13页/共42页产生多个药效团模型如何选择产生的模型是否可信模型构建第14页/共42页模型验证Fischer’srandomizationmethodDecoyset第15页/共42页模型验证Testset第16页/共42页虚拟筛选MayBridge,Scaffold160677compounds1150compounds+Trainingset(16)Ligandfit36Compounds第17页/共42页化合物库筛选可以构建自己的化合物库安装其他化合物库，CNPD，ACD等DS中自带的化合物库database第18页/共42页寻找与化合物活性相关的药效团特性构建的药效团模型具有活性预测功能对训练集分子的要求分子结构兼具多样性活性分子的活性值至少跨越4个数量级每个活性数量水平的化合物分子数量至少为3个，总数在18-25个。容忍活性水平很小的化合物结构类似的化合物之间活性相差至少一个数量级活性相似的化合物之间结构不同需要包含Activ和Uncert性质构建具有活性预测能力的药效团3D-QSARPharmacophoreGenerationHypoGen(quantitative)第19页/共42页实例分析2（先导化合物优化）第20页/共42页Trainingset:第21页/共42页TestsetPharmacophoremodes第22页/共42页IC50=1.43IC50=0.004第23页/共42页实例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第24页/共42页

对于训练集要求：

-输入的分子结构具有多样性

-化合物数目在2-32个，6个左右比较理想

-只选用具有活性的分子

-需要包含Principal和MaxOmitFeat性质方法总结

-找到一组化合物的公共药效特性

-不需要SAR的信息

-使用有活性的化合物作为输入结构

-返回一组公共的药效特性

-产生的药效团根据打分排序

-可同时处理大量分子

-多种不同格式的分子(*.cpd,*.mol2,*.mmod)

基于特性结构产生药效团CommonFeaturePharmacophoreGenerationHipHop(quanlitative)第25页/共42页实例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第26页/共42页ABCABCDABC为活性分子ABCD为非活性分子但ABCD与ABC产生的药效团模型相同该药效团模型无法解释ABCD为何无活性OKOKactiveinactive排除体积第27页/共42页ABCABCD在D位置同样产生特征元素可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体之间的相互作用信息判别OKNo!DintheExclVolume!!activeinactive排除体积第28页/共42页HypoGenandHipHop第29页/共42页---基于受体的药效团模型pharmacophores第30页/共42页药效团模型：

基于受体结构的药效团应用第31页/共42页药效团模型：

基于受体结构的药效团应用案例Johnson&Johnson研发部门的WendySanderson研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的Docking方法提高了25倍。TotalActivesHitrateValidationset1688581550.09%Catalyst2555622.4%DSCatalystSBP结果第32页/共42页LigandProfiler第33页/共42页药效团数据库(PharmaCoreDB&HypoDB)HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型PharmaCoreDB数据库提供单位：

-基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所、北京大学化学院

-基于配体的药效团：中国医科院药物所、四川大学、华东理工大学

-数据库集成：创腾科技有限公司该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查并根据需要进行手工修正；到目前为止，已由830个复合物中产生出900余个药效团（含排除体积），并还在逐步增加中根据药理学的特性把药效团分成15个类别

UserPharmacophoreDatabase,用户还可以添加自己（基于结构或基于配体）产生的药效团第34页/共42页

PDE5（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的治疗手段发生了根本性的改变。实例分析老药新用、反向找靶、预测副作用第35页/共42页第36页/共42页Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型

-1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构）

-2H44：PDE5A1与IcarisidII（宝藿苷I复合物结构）DSLigandprofile第37页/共42页结果分析纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂，横坐标代表PCDB中的药效团模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它的药效团模型均为INFLAMMATION相关的药效团模型，分值的大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。第38页/共42页

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用（蛋白-DNA相互作用；抗原-抗体相互作用；DNA-DNA相互作用；

多肽药物设计）DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介绍和应用真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistrationSpotfire帮您加快药物研发速度应用于生物信息学中的数据库和分析工具如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子2010年网络培训第39页/共42页SpotfireSeminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）5月31日上午，北京Se