影响细胞衰老的基因的研究进展专家讲座

影响细胞衰老基因研究进展影响细胞衰老的基因的研究进展第1页展望基因研究方法背景影响细胞衰老的基因的研究进展第2页

是自然界一个复杂、不一样器官和系统展现一系定改变生命现象,存在于任何生命体任何时期，只是不一样情况下其速率与程度有所区分，其机制很复杂。细胞衰老与个体衰老及细胞癌变等主要生理、病理现象亲密相关。近年研究发觉,一些衰老细胞,有异常染色体、染色体端粒缩短及基因组改变,细胞早衰现象也可见一些遗传性疾病,表明细胞衰老是基因改变后果。衰老(aging)影响细胞衰老的基因的研究进展第3页

已经有研究发觉细胞衰老(cellularsenescence)与许多生理及病理过程亲密相关,如动脉正常功效、伤口愈合、免疫反应、细胞癌变等。即使衰老细胞数量极少,但它们能够分泌细胞因子干扰机体内环境和正常细胞。当前研究较多细胞衰老相关基因主要包含MORF4、p21、p16和p53等,这些基因在衰老过程中所起作用日益明确,对其作用机制研究也不停深入。衰老(aging)影响细胞衰老的基因的研究进展第4页细胞衰老表现

细胞衰老是细胞结构和功效改变积累至一定程度后果。功效上,表现氧化磷酸化降低,呼吸速率减慢,酶活性及受体蛋白降低,造成细胞功效降低,细胞增殖出现抑制,其生长停滞在细胞G1期,不能进入S期,或停滞在有丝分裂后期。形态上,不规则和不正常分叶核、多形性空泡状线粒体、内质网降低,高尔基体变形,色素、钙、各种惰性物质沉积,常有细胞膜性结构改变,如膜脂过氧化。影响细胞衰老的基因的研究进展第5页染色体定位法衰老相关疾病基因克隆差异性表示筛选衰老动物模型影响细胞衰老的基因的研究进展第6页

分离单一染色体或辐射断裂片段,经过微细胞包装、融合导入宿主细胞,研究其对宿主细胞衰老过程影响,将衰老基因大致定位于有功效片段;深入依据已知遗传标识作缺失定位、荧光原位杂交等试验,使之准确定位。影响细胞衰老的基因的研究进展第7页

现已报道了各种含有早衰特征、或与年纪相关遗传性疾病基因克隆,他们多从连锁分析入手,联合其它作图方式将衰老相关基因定位,再经过部分cDNA文库筛选和外显子捕捉等方法取得基因.引人注意有,维氏综合征(Wernerpssyndrome)致病基因WRN,8p12.影响细胞衰老的基因的研究进展第8页

1991年Murano等以差减杂交技术首先判定了18个在衰老细胞和维氏综合征患者细胞中高表示基因片段,包含9个未知基因片段.

1998年Gonos等以SV40T抗原转REF细胞为材料,构建不一样阶段cDNA文库,经过差异筛选和杂交取得8个衰老高表示基因和1个衰老抑制表示基因,其中仅有一个未知新基因.影响细胞衰老的基因的研究进展第9页

文件中报道未知基因片段,大多无完整cDNA序列,无法进行功效研究。近年发展cDNA末端序列快速克隆法和大量生物信息学数据将有利于这些序列延伸。同时,把这些基因片段和用染色体转移技术确定遗传位点相互比较进行研究，可能取得更多信息。影响细胞衰老的基因的研究进展第10页

快速衰老小鼠模型SAM(senescence2acceleratedmice).SAM因不一样亚种衰老相关表型有所不一样,而不易于研究.如1997年,Kuro等[14]经过插入突变培养各种转基因小鼠,从中选出含有早衰特征纯合子鼠,并分离判定了新衰老相关基因klotho(kl)影响细胞衰老的基因的研究进展第11页MORF4P16P53P21sirt家族影响细胞衰老的基因的研究进展第12页

细胞衰老过程中p16基因表示比年轻时高10～20倍,是细胞衰老主导基因，而且可影响端粒长度。

抑制p16可使视网膜母细胞瘤(Rb)细胞蛋白质发生磷酸化,失去活性,可能使转录因子E2F活性增强,各种生命必需基因得以表示。此时端粒缩短较慢,细胞衰老延缓,但无故粒酶活性。说明抑制p16基因延缓衰老作用与端粒酶无关，而与抑癌基因Rb蛋白磷酸化后失活相关。影响细胞衰老的基因的研究进展第13页

p53是一个研究比较透彻抗癌基因,有报道认为,肿瘤抑制基因p53是细胞生长一个负调整因子,能抑制细胞增殖,可能与机体分化与衰老相关,而且发觉一些肿瘤、衰老细胞都有高水平p53mRNA表示。

p53在细胞老化中有主要作用,其功效发挥可能经过其它因子介导。影响细胞衰老的基因的研究进展第14页

p21是细胞周期抑制子家族主要组员之一,此家族还有p27和p57。研究发觉细胞周期抑制子经过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs),诱导细胞生长停滞。它们通常不是单独发挥作用,而是几个基因共同调控信号传导,组成不一样抑制细胞增殖周期信号通路。p53等抑癌基因对细胞周期停滞诱导就是经过诱导表示p21实现。p21诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS)相关。影响细胞衰老的基因的研究进展第15页P53与P21之间关系

p21是转录因子p53下游产物，p53是著名肿瘤抑制因子，经过诱导细胞凋亡或生长停顿，防止细胞因为DNA损伤而发生癌变。DNA损伤会诱导p53表示。研究发觉端粒缩短（可视做DNA一个损伤）也会使细胞中p53含量显著增加。所以推测p53经过识别失去功效端粒，继而诱导p21表示，抑制CDK（细胞周期主要调控因子——cyclin依赖性激酶）活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F处于连续失活状态，最终引发细胞衰老。试验证实在培养人成纤维细胞靠近衰老时，确实表现出p53活化。影响细胞衰老的基因的研究进展第16页

MORF4(mortalityfactor4)位于染色体4q33-34.1,属于人体基因组中6个MORF相关基因(MRG)家族。MORF4可能经过负性路径抑制了MRG15作用,使细胞增殖降低而开始衰老。影响细胞衰老的基因的研究进展第17页Sirt基因家族

Sirt1经过抑制PPAR-γ，以及参加P53和FOXO3α信号通路可影响哺乳动物细胞寿命。哺乳动物有7个Sirt基因，当前对Sirt1研究得较多，Sirt2与细胞分裂相关，Sirt3是线粒体蛋白，其它几个Sirt基因功效当前还不了解。影响细胞衰老的基因的研究进展第18页

总而言之,现有对衰老相关基因研究在细胞水平基因判定及其表示产物功效方面已取得一定结果。经过对这个主导细胞衰老基因调控,为延缓衰老、延长人类寿命实践开拓了辽阔前景。研究细胞衰老有利于肿瘤治疗研究。伴随研