抗病毒药物的合理应用专业知识培训专家讲座

抗病毒药品合理应用抗病毒药物的合理应用专业知识培训第1页概述病毒感染，尤其是“非典”肆虐,已成为当代社会人们关注一个沉重话题。有数据显示，约60%流行性传染病是由病毒感染引发。抗病毒药品研究与开发,自然成了医药界投资热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第2页迄今，全世界已发觉病毒超出3000种,而且新病毒还在不停被发觉。年8月在巴黎召开世界病毒学大会上,由国际病毒分类委员会提出第7份汇报收录了3600各种病毒,其中使人类致病病毒有1200各种，分为29个科，7个亚科，53个属。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第3页上世纪80年代医学家发觉人免疫缺点病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高传染病。1991年至今新发觉人类传染性病毒有庚型肝炎病毒，人疱疹7~8型病毒，引发成人呼吸窘迫综合征SinNombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第4页对病毒性疾病治疗至今仍缺乏专属性强药品。临床上惯用药品主要有以下几类：抑制病毒复制抗病毒药增强机体免疫功效免疫调整剂针对临床症状止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药预防继发感染抗感染药预防病毒感染疫苗及阻断病毒传输消毒药等。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第5页

抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustaticagentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，不然也会损伤宿主细胞。抗病毒药作用在于抑制病毒繁殖,使宿主免疫系统抵抗病毒侵袭,修复被破坏组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。至今，一些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第6页抗病毒药品展史：

20世纪80年代前有9种抗病毒药品：碘苷（Idoxuridine,IDU)；马啉胍（moroxydine,ABOB)；三氟胸苷（trifluridine,TFT）；环胞苷（cydocytidine,CC）；阿糖腺苷（Vidarabine）

；阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）；甲红硫脲；利巴韦林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；金刚烷胺（amantadine）。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第7页20世纪80年代有4种：齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，RetrovirZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参考药）；膦甲酸钠（trisodiun,phosphonformate,PFA）；阿昔洛韦（forscarnot,acyclovir,1981）；金刚烷胺。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第8页

20世纪90年代初有8种：贲昔洛韦（pencidovir,PCV）；泛昔洛韦（famciclovir,FCV，是PCV前体）；伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir,VCR,1985年6月，在体内ACR）；更昔洛韦（ganciclovir,GCV）；西多福韦（cidofovir）；去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；二脱氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好药品之一）。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第9页拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine,治疗乙肝抗HIV药）；沙奎那韦（saqunavir）；茚地那韦（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）；奈非那韦（nelfinavir）；依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）；奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；德拉维丁（Delavirdine）；安伦拉韦（Amprenavir，安普那韦）；罗平拉韦（Lopinavir）；扎西他滨（Zalcitabine,DDC）；阿巴卡韦（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、Viramune）；阿德福韦（adefovir）；氟双脱氧腺苷（F-ddA）；干扰素；20世纪90年代后开发共17种：抗病毒药物的合理应用专业知识培训第10页年后开发有6种：神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir）唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能与EVVP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美国BoehringerIngelheim）------为抗疱疹病毒带来了新希望缬更昔洛韦（valganciclovir、-3-5，为更昔洛韦前体，口服吸收生物利用度为60％，是更昔洛韦10倍。其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。总之，到当前为止，抗病毒药品品种极少，不超出50个，大约44个。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第11页抗病毒药品分类抗脱氧核糖核酸病毒药品（19种）：碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等抗病毒药物的合理应用专业知识培训第12页抗核糖核酸病毒药品（23种）：

甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他滨、阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、BCX1812、Pleconaril等。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第13页

广谱抗病毒药品（2种）：利巴韦林、干扰素等。

抗病毒药物的合理应用专业知识培训第14页按照抗病毒药品对酶抑制作用可分为以下8种：抗甲型流感病毒表面M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺；抗神经氨酸苷酶：责纳米韦、奥司他韦（能抗乙型流感病毒）、帕拉米韦；抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林；抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦；抗病毒药物的合理应用专业知识培训第15页抗HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、氟双脱氧苷；抗HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦；抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)抗解旋酶-引物酶复合体药品：BAY57-1293、BILS197BS。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第16页

金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；

利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能有效妨碍病毒核酸合成，是广谱抗病毒药品，对DNA、RNA病毒都有效。如RSV、流感、付流感病毒、单纯疱疹病毒等；

阿糖腺苷：在体内快速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌呤，到达广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒1、2型，带状疱病毒作用，但对CMV疗效不好。惯用抗病毒药抗病毒谱：抗病毒药物的合理应用专业知识培训第17页环胞苷：外用药，治疗各种疱疹病毒；阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦前体）、泛昔洛韦（转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。对疱疹类DNA病毒（如单纯疱疹1、2型，水痘带状病毒、CMV）有效；更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相同，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内浓度比非感染细胞高10倍。对单纯疱疹病毒2型、CMV作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔劣韦长，不需一日屡次用药。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第18页膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶。对疱疹病毒1、2型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦：抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感有效；BCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙三型流感都有效；拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦、依非韦伦（抗HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦（抗HIV蛋白酶）：都能够与病毒DNA聚合酶结合，中止DNA链延长。主要抗HIV；重组α-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第19页【药理作用】本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸释放和抑制病毒装配，从而影响病毒复制。【临床应用】本品主要用于甲型流感防治，对乙型流感无效。【不良反应及防治】视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可快速消失。严重神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。金刚烷胺（Amantadine）惯用抗病毒药品临床应用抗病毒药物的合理应用专业知识培训第20页碘苷（idoxuridine,IDUR,疱疹净）【药理作用】IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞DNA，经过竞争性地抑制DNA合成酶，从而抑制病毒尤其是疱疹病毒和水痘病毒复制。【临床应用】本品仅适合用于单纯疱疹病毒(HSV)局部感染，如HSV角膜炎、结膜炎等。【不良反应】局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第21页人工合成嘌呤类抗病毒药，抑制HSVDNAP，对细胞αDNAP也有轻度抑制作用。【适应证】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗，对HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺点患者水痘带状疱疹病毒感染

【剂量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次给予；静滴每次5mg/kg，迟缓滴注连续1h，1次/8h×7天【不良反应】一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第22页为第二代核苷类似药，口服后快速吸收转化为有抗病毒活性潘昔洛韦（Penciclovir），生物利用度达77%，有抑制HBVDNAP活性，但对细胞聚合酶亲和力小。【适应证】HBV感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV都有作用。【剂量】对HBV感染每次500mg，3次/d口服×4个月；对疱疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天【不良反应】乏力、恶心、头痛、腹部不适等泛昔洛韦（Famciclovir）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第23页能反抗全部疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。【适应证】艾滋病及其它免疫缺点者CMV感染【剂量】每日10mg/kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周，为预防复发，每日5mg/kg，每七天5天，连续给药【不良反应】：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功效障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物试验有致畸、致癌和致突变。更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第24页为焦磷酸盐衍生物，可与病毒RNA多聚酶焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制逆转录病毒。

【适应证】主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染。【剂量】初始剂量60mg/kg，q8h。维持量每日90～120mg/kg。必须在1h恒速滴入。以后依据肾功效调整剂量。【不良反应】可引发多系统不良反应，宜慎用。膦甲酸钠（Foscarnetsodium）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第25页【药理作用】本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸，能竞争性抑制各种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸合成，因而抑制各种RNA、DNA病毒复制。其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等都有抑制作用。

【临床应用】①作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价贵，操作不便，并不实用，气雾剂不推荐用于成人；②本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热(具肾病综合征或肺炎表现者)；③本品口服联合干扰素a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎治疗。【不良反应】长久大量应用可引发血管外溶血、骨髓抑制，为可逆性。利巴韦林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第26页有α、β、γ三种类型，分别有些人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165～166个（α）、166个（β）、143个（γ）。在同种细胞中含有广泛抗病毒活性。干扰素（Interferon,IFN）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第27页

IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA信息传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。用基因工程制成干扰素称基因重组干扰素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三种INF中，以INFγ免疫调整作用最强，INFα次之，INFβ最弱。惯用α干扰素。抗病毒药物的合理应用专业知识培训第28页INFα（或αINF）有20余种亚型，如我国惯用α1b型（赛若金）、α2a型（因特芬、罗扰素）、α2b型（安福隆、安达芬、干扰能）、HuIFN（仙台病毒诱导，惠福仁），混合α亚型（干复津）等。Β和γ干扰素无亚型。各亚型间抗病毒效果无显著差异。影响干扰素疗效是干扰素中和抗体。α干扰素抗病毒药物的合理应用专业知识培训第29页适应证：慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波济肉瘤副作用：主要有发烧、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、皮疹、白细胞和血小板降低、脱发等。停药后普通可恢复。α干扰素抗病毒药物的合理应用专业知识培训第30页核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂抗艾滋病病毒药品抗病毒药物的合理应用专业知识培训第31页齐多夫定（Zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT）去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（Lamivudine,3TC）核苷类逆转录酶抑制剂抗病毒药物的合理应用专业知识培训第32页本品为1987年FDA同意上市第一个治疗艾滋病有效药品。本品进入宿主细胞后，因细胞中酶作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒逆转录酶，抑制病毒DNA合成、运输和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。本品为各期艾滋病患者包含3个月以上婴儿首选药品。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、吗啡、磺胺药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。齐多夫定（Zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第33页本品在体内经细胞酶作用转变为活性形双去氧腺苷(ddA)，对HIV逆转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒DNA合成，降低HIV对未感染细胞扩散。本品对齐多夫定耐药HIV病毒株仍有作用。主要适适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反见恶化艾滋病患者。主要不良反应为胰腺炎(6％)、周围神经病变（20％）本品应与其它抗HIV药品联适用于HIV感染患者治疗。去羟肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第34页为另一具抗HIV活性核苷类似物，亦为逆转录酶抑制剂，但作用较ddI强。本品在体内经细胞酶作用转变为活性形三磷酸ddC，与细胞内三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒逆转录酶，抑制病毒DNA合成。本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可与其它抗HIV药联适用于HIV感染者治疗。不良反应多见，主要严重毒性反应是周围神经病变引发剧痛，扎西他滨（双去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第35页人工合成逆转录酶抑制剂，阻止HIV感染新细胞，可经过血脑屏障，反抗AZT病毒仍敏感，对骨髓抑制较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提升疗效。适应证：HIV感染剂量：体重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg则剂量减半。副作用：溶血、肝功效损害、末梢神经炎、胰腺炎司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第36页本品亦为核苷类似物，含有抑制HIV逆转录酶作用，因而延缓病毒复制。本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品与齐多夫定联合应用临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著降低、CD4细胞计数增加，其疗效优于任何其它联合治疗方案，且作用可连续达2年之久。不良反应少见。拉米夫定（Lamivudine,3TC）抗病毒药物的合理应用专业知识培训第37页洛布卡韦（Lobucavir）阿地福韦（Adefovir）

FIC

国外Ⅱ期临床试验认为上述药抗病毒活性强，停药后HBVDNA连续阴性率高。正在研制核苷类似物抗病毒药物的合理应用专业知识培训第38页Nevirapine和Pyridinone

二者均可直接抑制HIV-1逆转录酶，对AZT耐药株有效；对HIV-2无作用，易产生耐药性。非核苷类逆转录酶抑制剂抗病毒药物的合理应用专业知识培训第39页

RitonavirIndinavir