抗高血压药的研究进展专家讲座

抗高血压药研究进展

.11.抗高血压药的研究进展第1页本章内容高血压分类，发病原因抗高血压药分类抗高血压药品应用标准抗高血压药的研究进展第2页高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病主要发病原因，我国于1991年调查15岁以上人群患病率达11.26%。预计我国当前有高血压患者有9000万至1.1亿，高血压已是当前最大流行病。抗高血压药的研究进展第3页一、血压、高血压及其影响血压原因

1.血压：血压是心脏把血液搏入到血管内并推进血液在血管内流动时对血管壁所造成一个压力。2.血压形成基本原因（影响血压原因）

血压=输出量x总外周阻力

心输出量（心功效）取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；

外周阻力取决于血管长度、血管半径以及血液粘滞度等。

抗高血压药的研究进展第4页高血压(hypertension)

指以血压升高为特征疾病或病理状态，同时伴有动脉血管功效及组织结构形态重建。诊疗标准

(WHO,1999）在静息状态下，收缩压（SBP）≥18.7kPa（140mmHg）和/或舒张压（SDP）≥12.0kPa（90mmHg）抗高血压药的研究进展第5页高血压分类与诊疗标准(WHO,1999）

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度

1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血压160~179100~109已经有器官损伤

（中度）但功效尚可代偿3级高血压180110损伤器官功效

（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）抗高血压药的研究进展第6页高血压分类：原发性高血压（高血压病，约占90%以上）：在各种原因影响下，血压调整功效失调所致，其病因未说明。继发性高血压（症状性高血压，约占5-10%）：一些疾病一个表现，如肾动脉狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠、或因药品所致等。研究表明，收缩压增高比舒张压增高危害更大

抗高血压药的研究进展第7页

心衰冠心病脑血管意外肾衰

二、高血压并发症，高危原因：心脏肥大心衰抗高血压药的研究进展第8页①慢性并发症：靶器官损害(血管硬化,心、脑、肾病变)。②急性并发症：

高血压危象：

血压骤然升高，并发高血压脑病，恶心、呕吐、抽搐、大汗淋漓、血压高达31.9/13.7Kpa以上,合并急性左心衰、肺水肿、急性肾功衰等。高血压并发症，抗高血压药的研究进展第9页高血压高危害原因1.基因遗传2.环境原因(1)饮食(2)精神应激3.其它(1)体重(2)避孕药和吸烟(3)osas抗高血压药的研究进展第10页三，高血压发病机制已知体内有谁多系统与血压调整相关其中主要交感神经—肾上腺素系统，肾素血管担心素系统（RAS），血管舒张肽（缓激肽-前列腺素系统），血管内皮松驰因子，收缩因子系统，T-型钙通道,5-羟色胺（5-HT）,心钠素(ANP),K+通道,神经肽Y(NPY),降钙素基因相关肽(CGRP),

等能参加血压改变调节。抗高血压药的研究进展第11页所以肾素、

AngⅡ、醛固酮系统在高血压发生发展中起主要作用。

②促进醛固铜分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留血容量↑→Bp↑水解→内脏缺血(尤其是肾缺血)近球旁器分泌肾素↑→作用于血管担心素原血管担心素Ⅰ转化酶形成血管担心素Ⅱ(AngⅡ)①促进CA释放(儿茶酚胺)→血管收缩→Bp↑④诱发心肌与血管增生、重构﹑肥厚。长久精神担心→大脑皮层功效紊乱→皮层下交感神经兴奋→小A痉挛(收缩)→外周阻力↑→BP↑

③收缩血管→Bp↑Bp↑原因：抗高血压药的研究进展第12页肾素-血管担心素系统（RAS）

对正常心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调整，以及病理状态下心血管系统结构与功效重塑中起主要作用。在高血压病中，心血管系统组织局部RAS处于激活状态。抗高血压药的研究进展第13页肾素血管担心素原血管担心素Ⅰ血管担心素转换酶（ACE）血管担心素Ⅱ肾素--血管担心素系统（RAS）作用与高血压

RAS组成抗高血压药的研究进展第14页ATⅡ受体AT1AT2AT1aAT1b（心、肝、脑肾、肾上腺）（肾上腺及垂体）（胚胎组织）AT受体与高血压抗高血压药的研究进展第15页AT1受体与高血压ATⅡ与AT1受体结合后造成：①血管收缩②血管平滑肌增生③心肌收缩性加强④肾小管重吸收钠增多抗高血压药的研究进展第16页ATⅡ可兴奋中枢AT1受体引发升压效应：①兴奋交感神经②刺激下丘脑视上核释放加压素抗高血压药的研究进展第17页AT2受体与高血压①介导血管扩张，与NO相关；②抑制ACE活性；③试验证实；缺失AT2受体基因小鼠肾尿钠排泄降低。抗高血压药的研究进展第18页内皮素与高血压

内皮素（endothelins，ET）由21个氨基酸组成。依据氨基酸次序差异，内皮素可分为ET-1、ET-2和ET-3。抗高血压药的研究进展第19页ET受体可分为ETA、ETB和ETC三种亚型。ETA+ET1分布于血管平滑肌，参加血管收缩抗高血压药的研究进展第20页ET作用机制：①收缩血管②促进血管壁平滑肌细胞增殖③促使心肌肥大④加强肾上腺素等物质缩血管作用抗高血压药的研究进展第21页

在试验性高血压动物和原发性高血压患者，血浆ET-1水平显著升高，而且ET-1升高程度与高血压呈正相关。抗高血压药的研究进展第22页肾素(renin)与高血压肾素(renin)是肾小球旁器、球旁细胞释放一个蛋白水解酶。肾素经肾静脉进入血液，能催化肝脏分泌进入血浆中血管担心素原(在α2球蛋白中)转变成血管担心素Ⅰ，血液和肺组织中转换酶使血管担心素Ⅰ降解为血管担心素Ⅱ。抗高血压药的研究进展第23页神经肽Y(NPY)与高血压

神经肽Y(NPY)是一个含有36个氨基酸残基多肽，在外周常与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢。NPY含有三种受体亚型(Y1，Y2，Y3)，广泛分布于中枢神经系统和外周各种组织和器官，参加多系统功效调整。

心血管系统主要以Y1受体为主。NPY含有缩血管，增强内源性缩血管物质与抑制内源性舒血管物质效应，可致血管平滑肌细胞增殖和心肌肥厚。

NPY在高血压病发病中具相当主要作用。

抗高血压药的研究进展第24页5-HT受体分为5HT1A，5-HT2受体受体两种亚型，5-HT+HT2受体使体内缩血管物质如组胺，PGF2α，血管担心素Ⅱ，去甲肾上腺素释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在一些类型原发性高血压中起一定作用

主要分布于神经中枢交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，造成血管收缩5-羟色胺（5-HT）与高血压抗高血压药的研究进展第25页T-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管生长与重塑亲密相关。在胚胎期，T-型钙通道有显著表示。抗高血压药的研究进展第26页心钠素(ANP)与高血压心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i)

作为体内升压物质天然拮抗剂，心钠素药理特征几乎综合了各种降压药特点，可经过其A型和B型受体激活腺苷酸环化酶，含有强大利尿和扩张血管作用。静脉灌注心钠素能产生显著降压效果。心钠素生物半衰期很短.抗高血压药的研究进展第27页

内肽酶抑制剂(NEP-i)

NEP-i与血管担心素转换酶抑制剂合含有协同效果.已经有小规模临床试验证实含有抗高血压作用，有望成为抗高血压新药。抗高血压药的研究进展第28页

降钙素基因相关肽(CGRP)与高血压

CGRP系降钙素基因表示含37个氨基酸残基多肽类血管活性物质，广泛分布于心血管、呼吸、消化、神经和内分泌系统中。在心血管系统中，CGRP与P物质存在于同一神经纤维中，一起释放。CGRP与对应受体结合后，可经过激活腺苷酸环化酶引发①cAMP升高，并可引发前列环素释放增加，含有强烈血管舒张作用和正性肌力作用；②抑制内皮素对血管平滑肌细胞增殖作用。当前相关CGRP研究很多，有希望在很快未来开发出一类含有广泛作用强有力心血管药品。抗高血压药的研究进展第29页

治疗标准：强调综合治疗!非药品治疗(改良患者生活方式,控制危险原因)药品治疗(降压药为主,终生治疗)

抗高血压药的研究进展第30页一非药品治疗:1戒烟:

是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病最有效生活方式改变办法.2减轻体重:

肥胖高血压患者,其体重减轻5kg即能降低血压抗高血压药的研究进展第31页3节制饮酒:

HBP患者,摄入乙醇量<50g/d4限制钠盐:

HBP患者应低于6g/d5增加体力活动:轻度运动可降低收缩压4-6mmHg抗高血压药的研究进展第32页防止心理原因和环境压力其它:

注意补充钙钾镁及纤维素或鱼肝油等营养物质抗高血压药的研究进展第33页1.安全有效地降低血压2.有利于改进代谢障碍3.保护靶器官不受损害，有效降低高血压并发症4.适合用于配合全身其它疾病治疗,降低不良反应

标准上应该降致病人耐受最大水平,普通最少<140/90mmhg。二药品治疗抗高血压药的研究进展第34页利尿药钙拮抗药β受体阻断药

第一线抗高血压药品

惯用抗高血压药品ACE抑制药血管担心素Ⅱ受体阻断药临床惯用抗高血压药品抗高血压药的研究进展第35页各类抗高血压药作用部位示意图利尿药脑肾可乐定(中枢降压)美加明(神经节阻断)利血平(神经末梢阻滞)胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪(血管扩张)硝苯地平(钙拮抗)卡托普利（ß-R阻断）（AT1受体阻断）（转化酶抑制）

（α-R阻断）心抗高血压药的研究进展第36页神经调整：交感神经系统。血压调整药中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌体液调整：肾素-血管担心素-醛固酮系统肾脏邻球

肾素

转化酶

小动脉收缩

旁器

血管紧

血管紧

血管紧

张素原

张素Ⅰ

张素Ⅱ醛固酮分泌→水钠潴留可乐定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛尔1哌唑嗪1拉贝洛尔肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔-R阻断药ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)抗高血压药的研究进展第37页

抗高血压药品分类（一）利尿药：噻嗪类（氢氯噻嗪）

（二）交感神经抑制药1.中枢性抗高血压药：可乐定，莫索尼定2.神经节阻断药：樟磺咪芬等。3.抗去甲肾上腺素神经末梢药：胍乙啶，利血平4.肾上腺素受体阻断药：

（1）受体阻断药：普萘洛尔，美托洛尔。

（2）1受体阻断药：哌唑嗪等。

（3）和β受体阻断药：卡维地洛，拉贝洛尔。抗高血压药的研究进展第38页（三）肾素-血管担心素系统抑制药(RAS抑制药)

1，ACEI：卡托普利、贝那普利

2，AT1受体拮抗药：氯沙坦、缬沙坦（四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平（五）扩血管药：肼屈嗪、硝普抗高血压药的研究进展第39页氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降压作用机制抗高血压药的研究进展第40页

①早期排钠利尿，造成心排出量降低。②因排钠而降低动脉血管壁细胞内Na+浓度，经过Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+降低，从而降低血管平滑肌细胞表面受体对血管收缩物质亲和力与反应性以及增强对舒张血管物质敏感性。抗高血压药的研究进展第41页[临床应用]

单用治疗轻度高血压（首选）与其它药适用治疗各级高血压

包含与β-受体阻断药、血管担心素Ⅰ转化酶抑制药、钙通道阻滞药、血管扩张药等适用。

抗高血压药的研究进展第42页[不良反应]低血钾、低血钠及低血镁高尿酸、血浆肾素活性增高高脂血症、降低糖耐量抗高血压药的研究进展第43页二、去甲肾上腺素受体阻断药α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin）多沙唑嗪（koxazosin）特拉唑嗪（terazosin）β受体阻断药普萘洛尔（propranolol）α及β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol）氨磺洛尔（amosulalol）抗高血压药的研究进展第44页（一）β受体阻断药——普萘洛尔[药理作用]

1.抑制肾素分泌2.抑制心肌收缩力，心排出量降低。3.阻断突触前膜β2受体，抑制其正反馈作用，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素降低。4.作用于中枢β受体，影响中枢性血压调整机制。5.促进前列环素生成。抗高血压药的研究进展第45页[临床应用]基础降压药之一尤其适适用于心排出量及血浆肾素活性偏高高血压患者。宜与利尿药适用。

抗高血压药的研究进展第46页[不良反应]

突然停药反跳现象。支气管哮喘、心动过缓或房室传导阻滞及胰岛素依赖型糖尿病患者应防止使用β受体阻断药。抗高血压药的研究进展第47页（二）α1受体阻断药——

哌唑嗪(prazosin)

[体内过程]

口服易吸收，首关消除显著，生物利用度为43%~85%，血浆蛋白结合率为97%，主要在肝脏代谢，经肾排泄，半衰期为2~3h。抗高血压药的研究进展第48页[药理作用]

选择性阻断α1受体，舒张小动脉和静脉，降低血压。对α2受体作用弱，无因为负反馈引发心率加紧及血浆肾素活性增高不良反应。长久应用改进脂代谢，降低总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇。抗高血压药的研究进展第49页[临床应用]治疗轻、中度高血压。适适用于肾功效不良及高血酯高血压患者。可用于妊娠、呼吸系统疾病及合并有糖尿病高血压患者。适用利尿药或β受体阻断药可增加降压效果。抗高血压药的研究进展第50页[不良反应]

首剂现象：首次用药或突然增加剂量时，可能发生严重直立性低血压、心悸、晕厥等。联适用药时更易发生。抗高血压药的研究进展第51页三、血管担心素Ⅰ转化酶抑制药及血管担心素Ⅱ受体阻断药抗高血压药的研究进展第52页血管担心素原血管担心素Ⅰ血管担心素Ⅰ转化酶（ACE）收缩血管促交感神经递质释放中枢神经系统作用促进醛固酮分泌肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖血管担心素Ⅱ血管担心素Ⅱ受体（AT1受体）肾素降解产物缓激肽糜蛋白酶（心肺）抗高血压药的研究进展第53页

ACE抑制药与其它降压药比较，含有以下特点：①降压时不伴有反射性心率加紧，对心排出量无显著影响；②可预防和逆转心肌与血管构型重建；③增加肾血流量，保护肾脏；④能改进胰岛素抵抗，不引发电解质紊乱和脂质代谢改变。抗高血压药的研究进展第54页降压作用机制：抑制ACE

（1）降低AngⅡ生成，舒张动脉与静脉，降低外周血管阻力。（2）减慢缓激肽降解，升高缓激肽水平，促进NO和前列腺素生成，产生舒血管效应。（3）降低去甲肾上腺素释放，并能抑制中枢RAS，降低中枢交感神经活性，使外周交感神经活性降低。（4）预防血管平滑肌增生和血管构型重建，改进动脉顺应性。（5）降低肾脏组织中AngⅡ,减弱AngⅡ抗利尿作用以及降低醛固酮分泌，减轻水钠潴留。抗高血压药的研究进展第55页（二）血管担心素Ⅱ受体阻断药

氯沙坦（losartan）依贝沙坦（irbesertan）缬沙坦（valsartan）抗高血压药的研究进展第56页氯沙坦作用特点：选择性阻断1型血管担心素受体（angiotensintape1，AT1），扩张血管，降低醛固酮分泌，治疗高血压、心力衰竭、预防心肌血管构形重建。不良反应少，眩晕、低血压、皮疹、高血钾等。抗高血压药的研究进展第57页四、钙通道阻滞药降压作用机制

阻钙内流

负性肌力作用心排出量降低舒张血管平滑肌A>V外周阻力下降血压下降抗高血压药的研究进展第58页硝苯地平（nifedipine）【药理作用】硝苯地平对各型高血压都有降压作用，但对正常血压者影响不显著。降压作用快而强。口服10min起效，舌下给药5～15min显著降压。抗高血压药的研究进展第59页【临床应用】用于治疗轻、中、重度高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻断药、血管担心素转化酶抑制药适用。【不良反应】常见不良反应有头痛、颜面潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。抗高血压药的研究进展第60页二氢吡啶类对血管作用较强

氨氯地平（amlodipine）非洛地平（felodipine)治疗效果最正确，心血管事件发生率最低。

拉西地平（lacidipine）含有高度亲脂性，起效慢，作用时间长，平稳降压。

尼莫地平（nimodipine）降压同时不影响主要器官如心、脑、肾血流量。抗高血压药的研究进展第61页一、中枢降压药

第三节其它抗高血压药品可乐定（clonidine）莫索尼定（moxonidine）抗高血压药的研究进展第62页莫索尼定（moxonidine）可乐定（clonidine）延脑孤束核α2受体延髓嘴端腹外侧区咪唑啉-Ⅰ受体抑制交感神经活性外周血管扩张血压下降抗高血压药的研究进展第63页1.降压

2.抑制胃肠分泌

3.激动阿片受体

药理作用抗高血压药的研究进展第64页[临床应用]

不作为治疗高血压首选药1.中、重度高血压或其它药无效时。适合用于伴有溃疡病及血浆肾素活性偏高高血压患者。2.用于缓解阿片类药品戒断症状。抗高血压药的研究进展第65页[不良反应]

1.嗜睡、眩晕、抑郁、口干、便秘、直立性低血压、心动过缓。2.久用引发水钠潴留，宜与利尿药适用。3.突然停药引发停药反应，血压骤升、心悸、出汗等，血中儿茶酚胺含量升高。抗高血压药的研究进展第66页莫索尼定(moxonidine)

作用特点

与可乐定相同，对咪唑啉-1受体选择性较可乐定高，降压效能略低于可乐定这与其对α2

受体相关。因为选择性高，莫索尼定不良反应少，无显著镇静作用，亦无停药反跳现象。长久用药也有良好降压效果，并能逆转高血压患者心肌肥厚。

抗高血压药的研究进展第67页四、直接扩张血管药肼屈嗪(hydralazine)作用特点

主要在肝脏乙酰化代谢灭活主要经过促进血管内皮释放NO，松弛血管平滑肌而降低血压。但能反射性增加交感活性，增加心排出量和心肌耗氧量。使醛固酮分泌增加引发水钠潴留、血容量增加。宜与利尿药、β受体阻断药适用治疗中度高血压。长久服用易引发红斑狼疮综合征。抗高血压药的研究进展第68页硝普钠作用特点

强效、速效血管扩张药，作用于血管内皮细胞，产生NO，对小动脉及静脉血管都有直接舒张作用，产生快速降压作用。用于治疗高血压危象、外科控制性血压及心功效不全。

抗高血压药的研究进展第69页钾通道开放药

激活血管平滑肌细胞ATP敏感性K+通道，促K+外流，使细胞膜超极化，Ca2+通道失活，Ca2+内流降低，造成血管扩张，外周阻力下降，血压下降。惯用药品：米诺地尔（minoxidil）吡那地尔（pinacidil）二氮嗪（diazoxide）抗高血压药的研究进展第70页

高血压病新药研究及应用进展给予概述:

新型降压药当前报道有内皮素受体拮抗剂；神经肽Y抑制剂，心钠素及内肽酶抑制剂；咪唑林受体兴奋剂(如莫索尼定、利美尼定)；5-羟色胺受体拮抗剂(酮舍林、乌拉地尔)；肾素抑制剂:如；雷米克林（remikiren），依那克林降钙素基因相干肽(CGRP),前列环素合成促进药；沙克太宁，这些新药研究进展快速，有些已经应用于临床，使高血压病防治展现更为辽阔前景，但当前在国内应用这些新药临床报道还不多

抗高血压药的研究进展第71页一，肾素抑制剂:肾素抑制剂:肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制RAS系统，含有抗交感作用，因而防止了血管扩张后反射性心动过速；能改进心衰患者血流动力学；对肾脏保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂；预期副作用小.合成肽类和非肽类肾素拮抗剂均含有显著降压作用。肽类肾素拮抗剂如；雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）属第一代肾素抑制剂，含有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类，能克服上述缺点，如A-72517［3］，Ro-42-5892［4］等均为口服剂型，在动物试验中含有较高生物利用度，有望成为新型抗高血压药品。抗高血压药的研究进展第72页二，选择性T-通道阻滞剂米贝地尔选择性T-通道阻滞剂米贝地尔（mibefradil），对T通道作用是对L通道作用30～100倍，与L型钙阻滞剂相比，T通道阻滞剂含有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛;无负性肌力作用;无反射性心动过速，并能减慢心率;副作用小［10］。尤其适合用于高血压合并冠心病和心衰患者。因为米贝地尔能抑制蛋白激酶C（PKC），因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖;同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管收缩作用，。一项米贝地尔与ACEI对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚保护肾功效方面略逊于依那普利［11］。米贝地尔出现，不但为高血压治疗提供了一个新武器，而且必将对T-型钙通道生理功效研究起着重大推进作用。抗高血压药的研究进展第73页三，I1-咪唑啉受体兴奋剂I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降压效果与可乐定相同，但副作用显著减轻。研究表明该类药品能