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文档简介

蛋白质分子基础肽的人工合成蛋白质分子基础肽的人工合成第1页化学合成多肽意义1)验证一个新多肽结构,设计新多肽,用于研究结构与功效关系;2)为多肽生物合成反应机制提供主要信息;3)建立模型酶;4)合成新多肽药品等。蛋白质分子基础肽的人工合成第2页化学合成多肽研究进展EmilFischer于上世纪初设计多肽合成方法,称为液相合成法,合成肽链从N端向C端方向延伸。首先一个氨基酸羧基和另一个氨基酸氨基被保护基团封闭,然后参加肽键形成羧基被激活,如形成脂酰氯,或酸酐。激活羧酸受到游离氨基亲电攻击形成一个封闭二肽,最终经过水解有选择地除去保护基团而留下一个完整肽键。

蛋白质分子基础肽的人工合成第3页化学合成多肽研究进展在肽合成技术方面取得了突破性进展是R.BruceMerrifield,他设计了一个肽合成路径并定名为肽固相合成路径。

Merrifield成功地合成出了舒缓激肽(9肽)和含有124个氨基酸残基核糖核酸酶。1965年9月,中国科学家在世界上首次人工合成了牛胰岛素。进入80年代,以Merrifield固相合成法为基础多肽合成仪不停得到完善、应用和商业化。化学合成多肽现在能够在程序控制自动化多肽合成仪上进行。蛋白质分子基础肽的人工合成第4页多肽合成基础过程多肽合成是一项很繁杂工作。要求有旋光性α-氨基酸,按一定次序连接起来,又要保持旋光性不变。比如:由丙氨酸和甘氨酸两种氨基酸合成二肽,两个氨基和两个羧基反应活性相差不大,可得四种产物。

四种产物是甘-甘氨酸,甘-丙氨酸,丙-甘氨酸,丙-丙氨酸蛋白质分子基础肽的人工合成第5页多肽合成基础过程多肽中有肽键存在,易发生各种反应,如水解、氨解等,这就要求合成条件必须缓解,也就要对参加反应氨基、羧基进行“活化”,使反应轻易进行;有多个-NH2和-COOH存在,可能同时参加反应,这就要求把不需要参加反应-NH2和-COOH暂时“保护”起来,只留下参加反应-NH2和-COOH。

蛋白质分子基础肽的人工合成第6页多肽合成基础过程多肽合成大致能够分为三个步骤:(1)α-氨基和α-羧基以及侧链基团保护;(2)羧基活化和形成肽键;(3)脱保护基和钝化。

蛋白质分子基础肽的人工合成第7页一、氨基保护与羧基活化保护氨基:常见氯甲酸苄酯保护,因为反应后,氨基上苄氧羰基很轻易用催化加氢方法解除保护:

(用Z-NH-表示)蛋白质分子基础肽的人工合成第8页一、氨基保护与羧基活化活化羧基:常使-COOH转化成酰氯,酸酐或酯,增强-COOH中C原子上正电性,利于-NH2亲核反应:

蛋白质分子基础肽的人工合成第9页一、氨基保护与羧基活化合成普通过程为:

蛋白质分子基础肽的人工合成第10页一、氨基保护与羧基活化例:由丙氨酸和甘氨酸合成二肽甘氨酰丙氨酸:

(氯甲酸苄酯)(甘氨酸)

(苄氧碳酰甘氨酸)(苄氧碳酰甘氨酰氯)

(甘氨酰丙氨酸)蛋白质分子基础肽的人工合成第11页一、氨基保护与羧基活化若合成长链多肽,需要重复进行保护-NH2,活化-COOH,去保护基等操作。用这种方法,在1953年人工合成催产素,由9个氨基酸组成,由半胱氨酸-S-S-连成环状结构;在1965年,中国合成由51个氨基酸组成结晶牛胰岛素,由A、B两个链组成。1979年日本合成由124个氨基酸组成牛胰核糖核酸酶。

蛋白质分子基础肽的人工合成第12页二、固相合成技术20世纪70年代美国化学家梅里菲尔德(MerrifieldRB)创造了一项快速、定量、能连续合成多肽方法,-固相合成技术,由此他取得1984年Noble化学奖。

蛋白质分子基础肽的人工合成第13页二、固相合成技术20世纪70年代美国化学家梅里菲尔德(MerrifieldRB)创造了一项快速、定量、能连续合成多肽方法,-固相合成技术,由此他取得1984年Noble化学奖。

蛋白质分子基础肽的人工合成第14页二、固相合成技术原理:

把要合成肽链末端氨基酸羧基以共价键形式与不溶性(固相)高分子树脂(如氯甲基化聚苯乙烯小球)相连,形成高分子树脂为酯基氨基酸酯;另一氨基保护氨基酸与之反应,形成肽键,脱去氨基保护,再与另一个氨基保护氨基酸反应,形成第二个肽键,重复上述操作,形成第三个,第四个……肽键,最终从固相上断裂下来合成多肽链,得到纯净多肽。

蛋白质分子基础肽的人工合成第15页二、固相合成技术通式:

蛋白质分子基础肽的人工合成第16页二、固相合成技术重复2)、-3)-4)步操作,接上第三个氨基酸,第四个氨基酸……最终用无水HF断下高分子,得到多肽。

1)是把第一个氨基酸接到树脂上,2)是脱去-NH2保护基,3)是形成第一个肽键,即接上第二个氨基酸,4)脱去连在树脂上二肽-NH2保护基

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