先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义

1肺动脉高压(pulmonaryhypertension)定义右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)，静息状态下大于25mmHg。临床上惯用超声心动图来估测。世界卫生组织（WHO）:肺动脉收缩压（sPAP）>40mmHg。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第1页2先天性左向右分流性心脏病相关性肺动脉高压临床分类

（ESC）A）艾森曼格综合征：该类患者存在大缺损，肺血管阻力（PVR）增加为重度，伴有右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。B)左向右分流伴肺动脉高压：该类患者存在中等到大缺损，PVR增加为轻度到中度，依然存在较大左向右分流，在静息状态下无紫绀表现。C）小缺损引发肺动脉高压：该类患者有小缺损（指超声心动图测量缺损有效直径，室间隔缺损<1cm,房间隔缺损<2cm），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。D)心脏外科矫正手术后肺动脉高压：该类患者先天性心脏病已经经过手术得到了纠正，没有显著手术后残留缺损或手术损害，不过手术之后很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月可能是多年之后又出现了肺动脉高压。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第2页3肺动脉高压治疗－目标阻抑肺血管重塑降低肺血管阻力减轻肺动脉压力改进心功效，增加心排血量提升生存质量，延长生存期先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第3页4PAH治疗发展1980’s：传统治疗；1981年：心肺移植；1982年：大剂量钙离子拮抗剂治疗；1992年：静脉前列环素年：前列环素类似物（皮下、口服）、内皮素受体拮抗剂年吸入iloprost（万他维）年磷酸二酯酶－5抑制剂（西地那非）年

口服安贝生坦（ambrisentan，选择性ERA拮抗剂)

未来：他汀类、基因治疗、内皮祖细胞植入？先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第4页5肺动脉高压支持治疗防止怀孕接种流感和肺炎球菌疫苗有监管康复治疗心理社会支持防止过分体力活动先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第5页6肺动脉高压支持治疗吸氧先心病合并艾森曼格综合征患者吸氧没有益处，不过也有研究表明在吸氧后假如血氧饱和度增加5％～10％，且临床症状有显著改进患者有吸氧指征。抗凝

PAH常可合并肺小动脉内局部血栓形成，研究显示对于特发性肺动脉高压患者，长久服用抗凝剂可提升生存率。对于先心病PAH患者口服抗凝剂报道极少，因为抗凝剂可增加出血倾向，使用需慎重。假如存在血液高粘状态，红细胞压积＞65%时，通常应该放血并结合扩容治疗。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第6页7钙离子拮抗剂（CCB)当前已明确，仅有少数肺动脉高压患者（10％－15％）长久服用钙离子拮抗剂使生存率得到改进。使用CCB之前均应进行急性肺血管反应性试验。急性肺血管反应性试验阴性者不提议使用CCB。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第7页8肺动脉高压靶向治疗内皮素路径一氧化氮路径前列环素路径内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂前列环素类药品先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第8页9内皮素受体拮抗剂(ERA)ET-1是肺动脉高压主要致病原因之一，ERA含有扩张肺血管、抗增殖、改进内皮功效作用，临床应用可改进患者活动耐力，延长患者生存期。ET有两种不一样受体:ETA,ETB波生坦-Bosentan(Tracleer®):非选择性－国内上市Sitaxsentan,Ambrisentan:选择性ETA副作用:肝功效异常,贫血,致畸性,男性不育

先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第9页10内皮素受体拮抗剂

波生坦（国内上市）安贝生坦司他生坦剂量125mg5-10mg100mgbidqdqdETA选择性否是（对ETA受体亲和力远高于ETB受体亲和力，＞4000倍）是（对ETA受体亲和力远高于ETB受体亲和力，约6500倍）美国FDA同意是是否，但在加拿大及澳大利亚已同意使用适应证WHO肺动脉高压功效分级III级和IV级特发性肺动脉高压或者硬皮病引发肺动脉高压。WHO分级Ⅱ级和III级第一大类肺动脉高压WHO分级III级第一大类肺动脉高压先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第10页11前列环素及其类似物

前列环素(PGI2)是花生四烯酸代谢生理产物，主要由血管内皮合成，它能够扩张肺血管，抑制肺血管重塑。在肺动脉高压治疗中起主要作用。能够降低PAP、PVR、增加心排量，提升生活质量和生存时间。各种剂型：Epopsoetenol-依前列醇

Benapnost-贝前列素（国内上市-德纳）

Treprostinil-曲前列素iloprost-伊洛前列素（国内上市-万他维）

先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第11页125型-磷酸二酯酶(PDE)抑制剂作用机制：选择性抑制PDE5(在肺脏大量表示)，增加平滑肌细胞内cGMP浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压；可增强或延长吸入性一氧化氮和前列环素类药品效果。使用方法：西地那非（Sildenafil，万艾可）

20mg

tidpo；伐地那非（Vardenafil，艾力达）

5mg

bidpo。他达那非(Tadalafil)40mg

qdpo。副作用：腹泻、皮疹、头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常。效价比高；每个月费用1500－元，适合国内应用。

先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第12页13他汀类药品

主要基于肺动脉高压炎症机制来治疗PAH。他汀类药品可能成为未来治疗肺动脉高压药品选择之一。

先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第13页14靶向药品联合治疗考虑到药品作用于病理过程不一样靶点，联合药品治疗肺动脉高压是合理选择。联合药品治疗目标是发挥药品最大疗效，降低最小毒性，降低药品剂量，以及使无效或疗效下降治疗变为有效治疗。当前，假如单药治疗效果不理想，可考虑联合治疗。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第14页15经皮球囊心房间隔造口术在心房之间制造分流：缓解右房高压，增加左室充盈，增加心脏指数，代价是全身缺氧(因为分流血液缺乏肺氧合)，这可由提升全身氧供来代偿。适应证：经充分内科治疗依然重复晕厥，右心衰竭，静息状态下动脉血氧饱和度92%，红细胞压积35%，左心功效正常，左心室射血分数＞55％。禁忌证：严重右心衰竭（右房压20mmHg），超声心动图或右心导管证实已存在解剖上房间交通(已存在右向左分流）。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第15页16单肺、双肺和心肺移植

肺动脉高压患者预后不良，尤其晚期重症患者药品治疗已无希望，常是心肺移植适应证。适应证：年纪＜50岁，疾病严重（混合静脉血氧饱和度＜63%，右房压＞6mmHg，心指数＜2.8L/min/m2）;无感染；无肝肾功效异常。对严重右心衰竭、高胆红素血症和有大量腹水患者手术死亡率高。肺移植手术死亡率16％－29％，1年存活率70％－75％，5年存活率40％－45％。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第16页17肺动脉高压流行病学与预后发病率:

特发性肺动脉高压：15-35人/百万人口左向右分流性先天性心脏病：13%

结缔组织疾病，如硬皮病：16%

慢性阻塞性肺疾病：20%肺血栓栓塞性疾病：3.1%

-5.0%

肝硬化：2%-5%HIV感染：0.5%先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第17页181年68%3年48%5年34%中位生存时间为2.8年1981年至1985年美国国立卫生研究所(NIH)注册194例特发性肺动脉高压(IPAH)患者先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第18页19Cantor等报道109例（年纪>18岁）先心病合并艾森曼格综合征未手术患者中位生存时间为52.6岁。AmJCardiol,1999,84:677-681先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第19页20先心病合并肺动脉高压临床分级标准临床分级

Ⅰ Ⅱ Ⅲ ⅣQP/QS ≥2.0 1.99-1.49 1.48-1.0 ≤1.0TPR ＜500 501-1000 1001-1300 ＞1300Pp/Ps 0.25-0.450.46-0.90.91-1.0 ＞1.0SaO2

＞95% ≥94% 93.9%-90% ＜90%QP/QS：肺循环与体循环比值，TPR：全肺阻力，达因.秒.厘米-5，Pp/Ps：肺动脉与体动脉收缩压之比，SaO2:动脉血氧饱和度（%）先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第20页21先心病合并肺动脉高压各临床分级组随访结果296例随访，其中手术者275例，未手术者（主要为Ⅲ级Ⅳ级）21例。随访0.77-17.03年，平均7.31年。全组随访5、10、15年生存率分别是96.5%、93.4%、93.4%。Ⅰ级和Ⅱ级术后3、5、10、15年生存率分别是100%、99.6%、98.5%、98.5%。Ⅲ级Ⅳ级术后1、3、5、10年生存率分别是100%、82.9%、77.9%、56.6%。未手术者随访无死亡。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第21页22当前存在问题当前国内外对肺动脉高压药品治疗研究多集中在特发性肺动脉高压和风湿病合并肺动脉高压等领域，对先心病合并重度肺动脉高压患者研究较少。采取何种药品治疗对先心病PAH更有益，仍存在争议。当前除少数研究外，没有明确循证医学证据表明上述用药对这部分患者有显著改进作用，尤其是药品长久效果还需要深入证实。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第22页23当前存在问题先心病合并重度肺动脉高压患者怎样评定手术或介入治疗指征仍无简便可靠统一标准。因为先心病合并重度肺动脉高压未手术患者远期预后显著好于手术患者，所以对于这类患者手术和介入指征应该严格把关。经靶向药品治疗后血流动力学有改进患者是否应该外科手术或介入治疗，手术时机怎样选择，尚无明确答案。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第23页24病例1患者女，38岁，发觉心脏杂音3年，活动后心悸2年；查体：胸骨左缘3肋间可闻及收缩期吹风样杂音，II/6级；胸片：左向右分流性先心病，房间隔缺损，肺动脉高压，C/T=0.5；超声：先天性心脏病，房间隔缺损，三尖瓣少中量返流，肺动脉高压，右心室前后径28mm，估测肺动脉收缩压77mmHg；心电图：窦性心律，符合右心室肥厚图形。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第24页25病例1主肺动脉压（mmHg）QP/QS全肺阻力（达因·秒·厘米－5）全肺阻力（Wood）吸氧前94/37(56)2.5367.24.5吸氧后85/30(52)2.5238.33.0封堵后84/33(52)－－－先行右心导管检验及吸氧试验,后选取进口AGA企业直径34mm房间隔缺损封堵器对其进行封堵，封堵成功。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第25页26病例1术后复查胸片：封堵器形态、大小正常，C/T=0.48；超声：房间隔缺损封堵术后，房水平分流消失，肺动脉高压，右心室前后径22mm，估测肺动脉收缩压68mmHg。心电图：窦性心律，符合右心室肥厚图形。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第26页27病例1封堵术后万他维治疗六个月

后超声复查，肺动脉压恢复正常

心电图亦由右心室肥厚，变为正常自我感觉良好，活动量基本正常先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第27页28病例2患者女，8岁，发觉心脏杂音1年；查体：胸骨左缘2-4肋间可闻及收缩期杂音，II－III/6级；胸片：左向右分流性先心病，动脉导管未闭可能大，C/T=0.55；超声：先天性心脏病，动脉导管未闭（11mm），动脉水平双向分流，室间隔膜周部缺损（14mm），室水平双向分流，肺动脉高压（重度），左心室前后径41mm，右心室前后径20mm；心电图：符合右心室肥厚图形，ST-T改变。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第28页29病例2主肺动脉压（mmHg）QP/QS全肺阻力（达因·秒·厘米－5）全肺阻力（Wood）吸氧前120/71(97)1.831114.9412.68吸氧后104/61(85)1.791052.6311.97先行右心导管检验及吸氧试验：先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第29页30病例2行主动脉弓降部造影，示未闭动脉导管呈漏斗状，最窄处直径约10mm；后选取国产22/20mm动脉导管未闭封堵器对其试行封堵，封堵15分钟后重复测量其肺动脉压，收缩压约下降10mmHg，并重复行主动脉弓降部造影，可见中量残余分流，遂放弃治疗，收回封堵器。先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第30页31病例2术前胸片先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第31页32病例2主动脉弓降部造影先天心脏病合并重度肺动脉高压药物治疗及对介入治疗的意义第32页33病例2试封堵后重复造影先天心脏病合并重度肺