人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座

本章内容提醒先天代谢病类型几个疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病遗传方式。

氨基酸代谢病：白化病PKU

糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症1人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第1页19，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺点”著名汇报，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症开拓性研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺点”概念提出2人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第2页

尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸本身氧化形成产物沉淀所致）3人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第3页临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，因为尿黑酸增多，并在结缔组织中从容，而造成褐黄病（ochronosis），假如累及关节话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。4人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第4页推测病因

代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出5人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第5页试验分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出6人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第6页证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假设50年后被证实：患者肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸深入代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶

酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸7人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第7页尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症展现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一个罕见隐性性状表现提供了条件是第一个被确认常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异酶产物所必需，这是关于基因经过编码酶施加其影响最初线索。所以Garrod工作预言了“一个基因一个酶”假说。8人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第8页二、先天代谢缺点产生机制

1、酶活性异常遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调整基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。9人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第9页代谢异常机理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代谢旁路开放10人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第10页二、先天代谢缺点代表疾病氨基酸代谢病：PKU白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症11人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第11页苯丙酮尿症发病步骤：酶缺乏造成旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位：PAH基因12q24.1全长90Kb，13个外显子，12个内含子。当前已发觉近200种错义突变☆12人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第12页临床症状：

本病经经典以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味黑色素生成降低，患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响，患儿智力低下。

治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以防止神经系统损伤，降低智力损害

生化伎俩可作新生儿筛查13人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第13页苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢14人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第14页白化病Albinism发病步骤：酶缺乏造成代谢终产物缺乏遗传方式：AR缺乏酶：酪氨酸酶，造成终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21

☆15人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第15页临床症状：

皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物含糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌16人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第16页白化病Albinism17人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第17页半乳糖血症（Galactosemia）

#发病步骤：酶缺乏造成代谢中间产物堆积和排出#遗传方式：AR#临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状18人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第18页半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶19人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第19页半乳糖血症分类分型缺点酶基因定位临床表现Ⅰ型（经经典）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经经典20人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第20页

1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。

2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。

3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。半乳糖血症分类21人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第21页糖原贮积症Ⅰ（vonGierke病）缺乏酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血症分类22人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第22页临床表现：⑴肝糖原合成过多，引发患儿肝肿大⑵

G-6-Pase缺乏，葡萄糖供给不足，易发生低血糖，长久可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小⑶动用脂肪供能能够出现酮血症。⑷

G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，造成酸中毒。半乳糖血症分类23人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第23页24人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第24页嘌呤代谢病自毁容貌综合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

缺乏酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)遗传方式：X连锁隐性遗传。基因定位：Xq26-q27。主要突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊疗。25人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第25页代谢路径26人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第26页发病机理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺生成。此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成降低，嘌呤合成加紧，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。27人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第27页临床表现：

1、高尿酸血症和高

尿酸尿症

2、痛风性关节炎

3、智力迟钝，大

脑瘫痪

4、舞蹈样动作，

自残行为28人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第28页

家族性高胆固醇血症（FH）

遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%患者出现伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺点29人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第29页1、胆固醇调整正常人——LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇氧化衍生物开启调整过程：1）

HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓2）胆固醇酯化和储存增加3）

LDL受体合成降低,对外源胆固醇摄取降低30人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第30页患者：LDL受体合成降低引发细胞对外源性胆固醇摄取降低31人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第31页2、低密度脂蛋白LDL受体

◎基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子，mRNA5.3kb◎对基因分析表明：配体结合区，由5个Exon编码（2~6个外显子）EGF前体同源区，由8个Exon编码。糖基化部分，由1个Exon编码。跨膜区，由第16个Exon和17Exon部分编码。胞浆内尾部，由Exon17剩于部分和E18一部分编码。◎LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜整合膜蛋白。

32人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第32页LDL

受体结构33人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第33页3、LDL受体突变

在家族性高胆固醇血症中，判定了150种不一样突变，并发觉有各种突变和高度等位基因异质性。多数突变为受体基因不一样等位基因杂合子---既复合杂合子。34人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第34页LDL受体基因突变可分为5个功效类型

1、突变发生在开启子区，不产生mRNA和蛋白；2、突变阻断新生LDL受体蛋白从ER转运到GO；3、突变编码受体能够抵达C表面，但不能与正常地结合配体；4、突变编码受体能够抵达C表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。5、再循环缺点型突变，突变编码受体能够结合并内在化LDL。但不能释放内含体中受体，和回到C表面。基于上述研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊疗已成为可能。35人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第35页36人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第36页

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G-6-PD朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重溶血性贫血。以后发觉这种药品诱发贫血基础是G6PD遗传性缺点。从此建立了药品遗传学这里，我们主要探讨G6PD遗传性缺点37人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第37页G6PD基因：定位于X染色体，全长19kb，含13个外显子，编码514个氨基酸蛋白。

药品+HbH2O2

GSSG+NADPHGSH+NADPG6PDGSHpxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖38人类疾病的生化和分子遗传学专家讲座第38页突变类型外显子突变位置突变类型Aa位置Aa替换5376A→G126天冬酰氨

天冬氨酸4202G→A68缬氨酸

蛋氨酸