少见类型白血病专家讲座

少见类型白血病少见类型白血病第1页1.低增生性白血病2.急性微分化型白血病3.急性全髓增殖症伴骨髓纤维化4.急性嗜碱粒细胞白血病5.嗜酸性粒细胞白血病(EOL)6.系列不明急性白血病7.NK标识(CD56)阳性急性白血病少见类型白血病第2页一.低增生性白血病少见类型白血病第3页绝大多数急性白血病患者骨髓增生程度在活跃以上，约10%左右急性白血病发病时为全血细胞降低，外周血可无幼稚细胞，无肝脾淋巴结肿大；骨髓活检增生减低，幼稚细胞百分比占5-75%。这类患者常被称为“冒烟性白血病”或白血病前期；但因为其临床特点与增生活跃急性白血病相同，多数学者认为称之为低增生性白血病(hypoplasticleukemia，HL)更为适当。少见类型白血病第4页急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)均可出现此种现象，但以前者为主。约75%患者年纪在50岁以上，男/女=3:1。

临床上应与再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)相判别少见类型白血病第5页国内诊疗标准

国内文件将低增生性急性白血病诊疗条件归纳以下：

(一)临床上肝、脾、淋巴结普通不肿大。

(二)试验室检验

1．外周血常呈全血细胞降低，偶见原始细胞或幼稚细胞。

2．两次以上不一样部位骨髓检验均呈增生减低，有核细胞少，但原始细胞在30%以上。

骨髓活体组织检验证实为本病。少见类型白血病第6页国外诊疗标准

一．Nagai等(1996)提议诊疗标准：

1．外周血呈全血细胞降低，少见原始细胞或幼稚细胞；

2．骨髓细胞面积40%(骨髓活检，可经过MRI证实)；

3．原始细胞占骨髓有核细胞(ANC)30%以上；

4．MPO染色和/或免疫分型(CD13、CD33等)可证实白血病细胞髓系表型。

二．WHO诊疗标准

1．骨髓细胞面积20%。

2．骨髓中原始细胞20%。少见类型白血病第7页低增生性急性白血病治疗

治疗较困难，Howe等认为强诱导缓解治疗(蒽环类药品+阿糖胞苷方案)病例疗效显著优于单纯支持治疗或以泼尼松、羟基脲、6-MP、单用阿糖胞苷为主小剂量化疗。

单纯支持治疗组病例病情进行性发展，小剂量化疗组中位生存期仅17.5个月；而强化疗组完全缓解率可达70%以上，中位生存期达40个月。

我们体会是：支持治疗条件很好情况下强化疗疗效很好；不具备较强支持治疗条件时，开始治疗强度应减弱，在化疗后骨髓增生程度和白细胞计数都有改进时再行强化疗更为适当。

预激方案：CAG少见类型白血病第8页急性微分化型白血病

(Minimallydifferentiatedacutemyeloidleukemia,AML-M0)

少见类型白血病第9页约占AML5%，成人多见，形态学和细胞化学无髓系分化证据，可似ALL。但免疫分型和电镜组化证实属于急性髓系白血病

少见类型白血病第10页主要特征：①细胞形态学：原始细胞大小不等，胞浆嗜碱、无颗粒及Auer小体，核圆或稍凹陷，核仁1～2个；或细胞较小，胞浆稀少，核染色质凝聚，核仁不显著。MPO、SBB、萘酚ASD氯乙酸酯酶阳性率<3%，NSE阴性或弱阳性。电镜MPO+。少见类型白血病第11页②免疫表型：最少表示CD13、CD33、CD117之一，B-和T-淋巴细胞系特异标志cCD22、cCD79a、cCD3均阴性，少数原始细胞抗MPO+,造血干细胞相关抗原CD34、CD38、HLA-Dr多数阳性，但粒单核细胞相关抗原CD11b、CD15、CD14、CD65常阴性，约1∕3患者TdT+,有时弱表示CD7、CD2、CD19。

③遗传学：无特异染色体异常，但常见复杂核型和+13、+8、+4、-7，多数病例IgH、TCR链基因呈种系构型。少见类型白血病第12页治疗

AML-M0尚无最正确治疗方案，资料表明传统化疗方案效果较差。完全缓解率仅20%54%，中位缓解期4.56个月，中位生存期4.58个月；极少有二次缓解可能少见类型白血病第13页急性全髓增殖症伴骨髓纤维化少见类型白血病第14页是一类罕见AML类型，主要见于成人。可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后。

骨髓穿刺不易成功。骨髓病理显示髓系增生活跃以上，红系、粒系和巨核系都有不一样程度增生；包含原始细胞在内不成熟粒细胞散布于骨髓切片，较晚期阶段有核红细胞成簇分布可较显著；大量巨核细胞异常增殖，大小不一，且发育异常：核常不分叶，染色质涣散；胞浆嗜酸性，可使PAS反应更为显著；VIII因子相关抗原和CD61可为阳性。骨髓纤维化程度不一，网状纤维显著增生，而胶原纤维增生较少见。少见类型白血病第15页外周血可见红细胞大小不均、大红细胞和有核红细胞；原始和幼稚粒细胞偶见，粒细胞常有发育异常；也可见不经典血小板。

免疫表型：呈异质性。原始细胞可表示一个或各种髓系抗原，如CD13、CD33、CD117、MPO。亦可表示红系、巨核系抗原如CD41、CD61、FⅧAg、血型糖蛋白A和血红蛋白A。少见类型白血病第16页临床上主要应与急性原始巨核细胞白血病、伴骨髓纤维化其它类型急性白血病、伴纤维结缔组织增生骨髓转移瘤、以及慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)相判别。

伴骨髓纤维化急性原始巨核细胞白血病、AML伴多系增生异常和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化区分是人为定义，当前还不知道它们之间是否有一定临床相关性。普通地说，假如增殖是以一个髓系系列为主，应将其归类为该系列类型AML(伴骨髓纤维化)；假如增殖见于全部髓系系列或大多数髓系系列，则归类为急性全髓增殖症伴骨髓纤维化较为准确。少见类型白血病第17页急性嗜碱粒细胞白血病为AML一个罕见类型(<1%)。可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症表现。患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为CML急性变。外周血可有或无原始细胞。少见类型白血病第18页骨髓或周血原始细胞中等大小，核浆比高，核卵圆、圆型或双分叶形，染色质涣散，有1到多个显著核仁；胞浆中度嗜碱性，含有数量不等粗大嗜碱性颗粒，甲苯胺蓝染色可为阳性，亦可见胞浆空泡。成熟嗜碱粒细胞常较少，散在分布。有核红细胞可有发育异常特点。少见类型白血病第19页电镜显示嗜碱性颗粒含有不成熟嗜碱粒细胞或肥大细胞颗粒超微结构特点。一些不成熟细胞内可同时含有嗜碱性颗粒和肥大细胞颗粒。

骨髓病理显示原始细胞弥漫性浸润，可伴不成熟嗜碱粒细胞增多；白血病细胞向肥大细胞分化时，细胞核呈卵圆形，胞浆细长，且常有显著网状纤维增生。少见类型白血病第20页原始细胞最显著特点是甲苯胺蓝染色阳性；ACP染色常为弥漫性阳性，一些患者PAS染色呈团块状，而SBB、MPO和AE常为阴性。电镜下原始细胞核膜、内质网和胞浆颗粒POX染色可呈阳性。

免疫表型：CD13+、CD33+、CD34+、HLA-DR+,可有CD9+、TdT+,但淋系特异性标志阴性。少见类型白血病第21页嗜酸性粒细胞白血病(EOL)

1961年Bentley等首次提出EoL诊疗标准：外周血嗜酸性粒细胞显著增高，病程中骨髓和/或外周血原始粒细胞高于正常。

少见类型白血病第22页EoL分为急性嗜酸性粒细胞白血病(AEL)和慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)两种亚型。AEL诊疗相对较轻易，可认为是骨髓和外周血嗜酸性粒细胞达50%-80%急性髓系白血病(AML)，其嗜酸性前体细胞含有细胞遗传学异常。抗氰化物过氧化物酶染色有利于确定向嗜酸性粒细胞分化白血病原始细胞和部分周血或骨髓中嗜酸性粒细胞较少急性嗜酸性粒细胞白血病诊疗。少见类型白血病第23页需与AEL判别疾病主要有：

(1)伴嗜酸性粒细胞增多急性髓系白血病(AML)：如M2、M4Eo等；

(2)伴嗜酸性粒细胞增多骨髓增生异常综合征；

(3)8p11骨髓增殖综合征；

(4)慢性粒细胞白血病：AEL患者Ph染色体普通为阴性。少见类型白血病第24页CEL骨髓和外周血中以成熟嗜酸性粒细胞为主，Weide等证实CEL为一独立疾病，主要应与特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES)相判别。WHO制订CEL和IHES诊疗标准中外周血嗜酸性粒细胞均1.5109/L，无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。少见类型白血病第25页系列不明急性白血病(WHO)包含急性未分化细胞白血病、双系列急性白血病和双表型急性白血病。共约占全部急性白血病<4%，成人比儿童多见。少见类型白血病第26页一.急性未分化型白血病(acuteundifferentiatedleukemia,AUL)细胞形态学和细胞化学不能对其进行分型，髓系标识普通阴性(电镜髓过氧化物酶阴性)，常为CD34、HLA-DR、CD38、CD7、TdT阳性，可有免疫球蛋白或T细胞受体基因重排，说明细胞为淋巴细胞(尤其是B细胞起源多见)起源。治疗应以急性淋巴细胞白血病方案为主。少见类型白血病第27页

急性双系列白血病：原始细胞分为两群，分别表示各自系列表型特征如髓系和淋巴细胞系，或B-和T-淋巴细胞系。急性双系列白血病可演变为双表型白血病。

急性双表型白血病：原始细胞同时表示髓系和T-或B-淋巴细胞系特异抗原，或同时表示B-和T-系特异抗原，少数病例原始细胞可同时表示髓系、T-系、B-系三系抗原标志。双克隆型白血病是否存在还有争议。少见类型白血病第28页区分双表型和双系列型急性白血病需要进行双标识，有作者认为无必要再详细区分双表型和双系列型，统称为双表型急性白血病(biphenotypicacuteleukemia,BAL)即可。少见类型白血病第29页BAL无法单靠形态学诊疗，需借助免疫分型和基因型分析来诊疗，并应同淋系抗原阳性急性髓系白血病(AML)和髓系抗原阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)相判别。

当前诊疗BAL惯用标准有以下几个：Kantarjian(1990)、Catovsky(1991及1992修订标准)、Buccheri(1993)、Carbonell(1996)、EGIL(1995，1998，WHO)，其中以Catovsky和EGIL标准最为惯用少见类型白血病第30页表1欧洲组白血病免疫分类标志积分系统(EGIL)

积分B淋巴细胞系T淋巴细胞系髓系

2cCD79a*c∕mCD3MPO

cIgM、cCD22抗TCR

1CD19CD2CD117

CD20CD5CD13

CD10CD8CD33

CD10CD65

0.5TdTTdTCD14

CD24CD7CD15

CD1aCD64

*CD79a在一些前体T细胞白血病∕淋巴瘤也有表示少见类型白血病第31页WHO关于双系列和双表型急性白血病诊疗采取EGIL提出免疫表型积分系统(表1)。要求髓系积分2分，淋系积分2分才能确立诊疗。

将存在两类细胞群(各自表示T、B细胞标志)或同一细胞同时表示T、B细胞标志，也分别列为双系列或双表型白血病。

注意：许多免疫标志只是系列相关而非系列特异性，仅表示1～2种系列交叉抗原尚不足以诊疗为双表型白血病，而诊为髓系抗原阳性ALL(My+ALL)或淋系抗原阳性AML(Ly+AML)更为恰当。少见类型白血病第32页NK标识(CD56)阳性急性白血病(一)髓系/NK细胞急性白血病少见类型白血病第33页Scott(SWOG协作组)于1994年总结了350例原发性成人AML(由Scott报道)，其中20例(6%)属于以前未认识急性白血病。这些患者特点是HLA-DR阴性，同时表示髓系和NK细胞相关抗原：CD33+、CD56+、CD11a+、CD13low、CD15low、CD34、HLA-DR-、CD16-。CD2、CD3或CD8、TCR等T细胞标识阴性。未提及CD7表示情况。少见类型白血病第34页中位年纪48(18-72)岁，白细胞计数为62(1.0-328)109/L，25%患者出现髓外浸润。

白血病细胞形态学特点：

核膜内陷、胞浆量偏少、浆内含细小嗜天青颗粒，SBB呈细颗粒状、MPO(+)。形态和急性早幼粒细胞白血病(APL)，尤其是AML-M3v相同。少见类型白血病第35页20例患者FAB诊疗M0/L21例M110例M25例M32例M42例12例患者因为含有相同形态学和细胞化学特点(核膜内陷、胞浆量少至中等、含细小至中等粗细嗜天青颗粒，SBB和MPO弱至中等强阳性)，考虑为My/NK。少见类型白血病第36页细胞遗传学检验无t(15;17)异常，也无RAR转录本存在。20例患者染色体异常为：12例46，XX或46，XY。2例伴17q异常：del(17)(q25)和t(11;17)(q23;q21)，后者可检测到PLZF/RAR。少见类型白血病第37页体外试验体外采取ATRA诱导分化，全部患者(6/20)均无诱导分化作用(包含包括RAR基因患者)。这也能够解释为何有一部分APL患者对ATRA无反应(诊疗？)。NK细胞介导细胞毒试验(51Cr释放功效分析)：4/6患者存在NK细胞介导细胞毒作用。提醒髓系/NK急性白血病和NK起源细胞有一定关系(CD33+CD56+CD16-急性白血病细胞与CD56+CD16-正常NK前体细胞相关)。少见类型白血病第38页结论20例患者CR率55%，中位生存期282(5-1990)天。认为这些患者可能起源于同时含有髓系和NK特点细胞系，提议把这类白血病命名为髓系/NK急性白血病。少见类型白血病第39页(二)CD7+/CD56+髓系/NK前体细胞急性白血病少见类型白血病第40页NK前体细胞起源疾病分为两类：髓系/NK前体细胞急性白血病和原始NK细胞淋巴瘤/白血病。髓系/NK前体细胞急性白血病常累及骨髓和淋巴结；而原始NK细胞淋巴瘤/白血病主要影响结外部位(皮肤/皮下组织)。少见类型白血病第41页二者共有特点是：

CD16-、CD56+、CD57-。

髓系/NK前体细胞急性白血病CD34+，起源于髓系抗原阳性前体细胞，含有NK前体细胞分化潜能，AML治疗方案有效。

原始NK细胞淋巴瘤/白血病：CD4+，起源于NK前体细胞。淋系白血病治疗方案有效。少见类型白血病第42页1997年日本由Suzuki等报道了7例患者。中位年纪46(19-59)岁，中位白细胞计数为2.7(1.1-51)109/L，多伴有髓外浸润(外周淋巴结肿大、纵隔肿块)，2例患者诊疗时骨髓中未发觉白血病细胞。少见类型白血病第43页形态学：

细胞形态类似ALL-L2，大小不一，核圆形或不规则，核仁显著，胞浆灰蓝，无嗜天青颗粒。

特异性酯酶、酸性非特异性酯酶、PAS染色阴性。

髓外肿块组织病理学：细胞呈原始淋巴细胞样。少见类型白血病第44页免疫表型阳性标识：

CD7(7/7)、CD33(7/7)、CD34(7/7)、CD56(7/7)、HLA-DR(6/7)CD9(6/7)、CD11b(7/7)、CD11c(4/6)、CD38(7/7)、CD71(7/7)、cyMPO(5/6)阴性标识：TdT(6/6)、CD57(7/7)、CD122(5/6)、CD13、CD14、CD15。无其它NK、T细胞、B细胞标识。流式法3/7例患者检测到cCD3，Northern杂交法6/7例检测到cCD3。少见类型白血病第45页

**Inaba等年报道4例患者，免疫表型为CD7、CD33、CD56阳性，CD13、CD34、HL